Технологическая схема изготовления таблеток. Изложение технологического процесса
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Т ехнология изготовления таблеток
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток (схема 1):
· с применением влажного гранулирования
· с применением сухого гранулирования
· прямое прессование
таблетка изготовление гранулирование
Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ
Фармацевтическая промышленность получает лекарственные и вспомогательные вещества, как правило, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТ, в измельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в регламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.
Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорид, сахар и др.) применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого -- дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных материалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.
При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фракции позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие вещества обычно просеивают на машинах с вибрационным принципом действия.
Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток
Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределении их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, в связи с тем что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.
Сухая и влажная грануляция. Применяемое оборудование . Определение и цели грануляции
Процесс грануляции (гранулирования) является важным, иногда неотъемлемым процессом в производстве твердых лекарственных форм. На современном фармацевтическом рынке в России и за рубежом в настоящее время представлено большое количество применяемого для проведения этого процесса оборудования, которое постоянно совершенствуется и модернизируется, отвечая последним требованиям фармацевтической индустрии.
Грануляция (гранулирование) - направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в частицы (гранулы) определенной величины.
Цели грануляции заключаются в следующем:
· предотвращение расслоения многокомпонентных таблетируемых масс;
· улучшение сыпучести порошков и их смесей;
· обеспечение равномерной скорости поступления порошка в матрицу таблеточной машины;
· обеспечение большей точности дозирования;
· обеспечение равномерного распределения активного компонента, а следовательно, большей гарантии лечебных свойств каждой таблетки.
Расслоение таблетируемой массы обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и разницы в значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточных машин и их воронок. Расслоение таблеточной массы - опасный и недопустимый процесс, вызывающий почти полное выделение компонента с наибольшей удельной поверхностью из смеси и нарушение его дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц разных размеров и удельной плотности. Образующийся гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную плотность. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.
Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, уменьшения трения между частицами при движении.
Виды грануляции
В настоящее время существует два способа грануляции:
· сухая грануляция, или грануляция размолом;
· влажная грануляция.
Сухая грануляция
Сухая грануляция - это способ, при котором порошкообразный материал (смесь лекарственных и вспомогательных веществ) подвергается уплотнению с получением гранулята. Сухая грануляция применяется в тех случаях, когда влажная грануляция влияет на стабильность и/или физико-химические характеристики лекарственного вещества, а также когда лекарственное и вспомогательное вещества после проведения процесса влажной грануляции плохо сжимаются.
Если лекарственные вещества подвергаются во время сушки физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) или вступают в химические реакции, их брикетируют, т. е. из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25 на 25 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают при помощи мельниц, фракционируют с применением сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра.
Следует отметить, что при изготовлении таблеток сухая грануляция используется реже, чем влажная грануляция или прямое прессование.
Основные стадии процесса сухой грануляции:
1. смешивание порошков;
2. компактирование;
3. измельчение;
4. просеивание;
5. опудривание;
6. смешивание.
Некоторые стадии могут отсутствовать.
Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда ЛВ обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц связующими веществами.
Наиболее известным методом сухой грануляции является метод компактирования, при котором происходит компактирование сухого порошка, придание ему формы гранул под некоторым давлением (рис. 4).
В настоящее время, применяя способ сухой грануляции, в состав таблетируемой массы вводят сухие связующие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных. Сцепление частиц друг с другом происходит под влиянием сил различной природы. На первом этапе действуют силы молекулярные, электростатические, магнитные. Затем происходит формирование связей между частицами, после чего начинают действовать капиллярные силы. На втором этапе происходит процесс агломерации за счет образования твердых мостиков в результате спекания частиц, частичного плавления или кристаллизации растворимых веществ. Далее происходит образование твердых мостиков между частицами за счет химической реакции, процесса затвердевания связующих веществ ил кристаллизации нерастворимых веществ.
Оборудование для сухой грануляции
Процесс сухой грануляции осуществляется на специальном оборудовании.
Комбинированная установка совмещает процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул (рис 5).
1 - емкость; 2 - вибросито; 3 - гранулятор; 4 - измельчитель; 5 - регулирующее устройство; 6 - валковый пресс; 7 - шнек; 8 - смеситель; 9 - трубопровод для подачи исходных веществ в смеситель; 10 - сетка гранулятора; 11 - питатель.
Принцип работы пресс - гранулятора (рис.6) заключается в следующем: вращаясь в разные стороны, валки 1 и 2 захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через отверстия в стенке полых валков. Внутри полых валков нож 4 срезает полученные гранулы.
1, 2 - прессующие валки;
3 - вертикальный шнек;
Влажная грануляция
Влажной грануляции подвергают порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В особых случаях в массу добавляют связующие растворы, улучшающие сцепление между частицами. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен - гранул, обладающих хорошей сыпучестью.
Влажная грануляция включает последовательные стадии:
· измельчение веществ в тонкий порошок и смешивание сухого лекарственного вещества со вспомогательными веществами;
· перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями;
· грануляция;
· сушка влажных гранул;
· опудривание сухих гранул.
Измельчение и смешивание проводят в мельницах и смесителях различных конструкций, представленных ранее. Полученный порошок просеивают через сита. Для того чтобы порошок гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Для этого проводят перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Если увлажнителя мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много - массы будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся на отдельные комочки при сдавливании.
Связующие вещества необходимы для того, чтобы связать частицы порошка и предотвратить нарушение поверхности готовых таблеток, т. е. повысить прочность таблеток и устойчивость к разрушениям.
Схема механизма влажной грануляции показана на рисунке 4.32. Связующая (гранулирующая) жидкость попадает на твердые частицы порошка, смачивая его и образуя жидкие «мостики». При обезвоживании смеси активного и вспомогательных веществ с гранулирующей жидкостью связующие жидкие «мостики» постепенно превращаются в твердые «мостики» и в результате образуются агломераты (конечные гранулы, имеющие структуру «снежного кома»).
Соединение частиц происходит за счет молекулярных, электростатических и капиллярных сил. Образование «мостиков» может происходить за счет химической реакции.
Влажная грануляция остается наиболее широко используемым методом изготовления смесей для производства таблеток. Имеется не мене четырех различных вариантов метода:
1. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием раствора связующего.
2. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ со связующим и чистым растворителем.
3. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ и части связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.
4. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием части раствора связующего с последующем добавлением оставшейся части сухого связующего в готовый гранулированный материал.
Имеется целый ряд факторов, которые определяют, какой именно из методов следует использовать. Для многих рецептур при использовании метода 1 получаются таблетки с более быстрым временем распада и более быстрым высвобождением лекарственного вещества, чем при использовании метода 2. Во многих случаях метод 1 приводит к получению немного более твердых таблеток, чем метод 2. Метод 3 применяется тогда, когда нельзя использовать метод 1 (например, когда таблетируемая смесь не может впитать необходимое количество жидкости). В случае возникновения трудностей, связанных со временем распада, рекомендуется использовать метод 4.
Связующие вещества для влажной грануляции
К гранулирующей жидкости предъявляют некоторые требования, одно из них заключается в том, что гранулирующая жидкость не должна растворять активное вещество. В качестве гранулирующей жидкости может использоваться вода, водный раствор этанола, ацетон и метиленхлорид. В качестве связующих агентов для влажной грануляции в современном фармацевтическом производстве используют широкий спектр веществ, например, крахмал (5-15% г/г), производные крахмала, производные целлюлозы, которые улучшают пластичность гранул, а также желатин (1-3% г/г) и ПВП (3-10% г/г).
Наиболее распространенным и эффективным связующим веществом при влажной грануляции в современной фармацевтической промышленности является такой синтетический полимер, как Коллидон (ПВП), различные марки которого (Коллидон 25, 30 и 90 F) широко представлены на рынке. Гранулы, полученные с ПВП - твердые, легко сыпучие, формируют более твердые таблетки с низкой хрупкостью. Полимер ПВП улучшает растворимость активного вещества путем образования комплексов. Кроме того, ПВП действует как ингибитор кристаллизации.
Кроме Коллидона существует большое количество веществ, применяемых в фармацевтической промышленности в качестве связующих. Рассмотрим два из них.
Пласдон Повидон - это серия синтетических водорастворимых гомополимеров N - винил - 2 пирролидона. Полимеры Пласдон обладают отличной способностью к склеиванию, хорошими пленкообразующими свойствами, поверхностно-активными свойствами и высокой растворимостью в воде и многих растворителях, используемых в фармацевтических целях. Благодаря данной комбинации свойств эти полимеры широко используются в ряде лекарственных препаратов. Полимеры Пласдон давно применяются в качестве связующих агентов при влажной грануляции.
Plasdone S - 630 Copovidone - это синтетический 60:40 линейный полимер N - винил - 2 пирролидона и винилацетата. Обладая уникальными свойствами Plasdone S - 630 хорошо подходит в качестве связующего агента для таблеток при применении прямого прессования и сухой грануляции, а также в качестве связующего агента для влажной грануляции.
Оборудование для проведения процесса влажной грануляции
Гранулят получается в процессе грануляции влажной массы на специальных машинах - грануляторах. Принцип работы грануляторов состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку.
Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор и промывать лопасти барабана.
Гранулятор (рис.7) содержит рабочую камеру 1, в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах 2 установлены шнеки 3. Шнеки перемещают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.
Рис. 7
На рис.8 показан гранулятор, принцип работы которого заключается в следующем: в бункер 1 насыпают гранулируемый материал, который продавливается через гранулирующую сетку 4 с помощью вращающихся в противоположные стороны шнеков 2. Полученный гранулят попадает в направляющий бункер 3, затем в передвижную емкость 5.
1 - бункер; 2 - шнеки; 3 - направляющий бункер; 4 - гранулирующая сетка; 5 - передвижная емкость.
В роторно - передаточном грануляторе гранулы образуются за счет прессования продукта в пространстве между «пальцами» валков, которые вращаются навстречу друг другу. Длина продукта контролируется благодаря конструкции валков (рис.9).
Преимущества данного гранулятора состоят в высокой скорости продавливания и в контролируемой длине продукта. Недостаток - низкая производительность.
Смесители - грануляторы. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается.
Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор (рис. 4.40).
1 - корпус; 2 - ротор; 3 - усеченный конус; 4 - патрубок для ввода жидкости; 5 - патрубок для ввода сыпучего компонента; 6 - накопитель готового продукта; 7 - сетка; 8 - защитный экран; 9 - патрубки для ввода воздуха (газа).
Гранулирующая жидкость поступает по патрубку 4 и растекается по поверхности ротора 2. Сыпучий компонент по патрубку 5 попадает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Готовая смесь, дойдя до конуса 3, под действием центробежных сил протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха, поступающего по патрубкам 9 снизу вверх. Полученные гранулы оседают в конической части гранулятора, а воздух через сетку 7 удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса. Недостатки заключаются в сложности конструкции вала и трудной очитске гранулятора.
Вертикальные грануляторы фирмы Glatt. При малых размерах партий (до 800 л) и/или частой смене продуктов высушивание и охлаждение гранулятов можно производить также в вертикальном грануляторе. При влажном гранулировании порошок загружается в гранулятор, затем увлажняется или опыляется расплавом. Возникающие при работе Z - образных лопастей ротора силы, направленные по касательной, обеспечивают интенсивное перемешивание порошка и быстрое образование гранул с высокой плотностью при добавке растворов связующих веществ. Измельчитель на боковой стенке емкости предотвращает образование крупных агломератов. Схема вертикального гранулятора и его составные части показаны на рис. 4.41.
В данном аппарате происходит совмещение процессов смешивания и влажного гранулирования. Идет многократное перетирание и смешивание за счет центробежных сил, созданных вращающимся внизу Z - образным ротором. В результате получаются равномерные мелкодисперсные гранулы. Гранулят на выходе из вертикальных грануляторов отличается компактной структурой с хорошей сыпучестью, поскольку в ходе процесса происходит механическое уплотнение продукта.
Большие преимущества вертикального гранулятора заключаются в бережном высушивании продукта в вакууме до 10 мбар и сравнительно малом технологическом пространстве, которое быстро и легко очищается. Дополниткльная подача воздуха через форсунки у лопастей ротора существенно ускоряет сушку частиц.
На рис. 4.42 представлены вертикальные грануляторы фирмы Glatt, которые легко интегрируются в технологическую цепочку с вертикальным или горизонтальным расположением элементов. Загрузка вертикального гранулятора может производиться при помощи контейнеров с подъемно-транспортными приспособлениями, а также загрузочных устройств или пневматическим способом при помощи вакуумных систем подачи продукта. Выгрузка гранул из рабочей камеры производится либо самотеком, либо с помощью вакуумной системы в установку с псевдоожиженным слоем или в контейнер.
Рис. 4.42 Вертикальные грануляторы фирмы Glatt
Смесители - грануляторы с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin. Для проведения процесса смешивания в данном аппарате (рис. 4.43) имеется инновационное перемешивающее устройство, с помощью которого достигается абсолютно новый характер перемешивания. Недостаток большинства обычных перемешивающих механизмов заключается в их геометрии, что приводит к плохому перемешиванию продукта при низких скоростях. Кроме того, в камере имеется много частей, где продукт может налипать на стенках и таким образом выпадать из процесса грануляции и последующей сушки. Данная же инновационная конструкция даже при низкой скорости вращения лопастей обеспечивает отличное, тщательное перемешивание продукта. В то же время в рабочей камере исключены налипания на стенки и образование мертвых зон благодаря центральному конусу - устройству, обеспечивающему подачу газа для барботажа.
Рис. 4.43 Смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin
Что касается процесса грануляции, то на данном оборудовании производится гранулят высочайшего класса благодаря качественному и регулируемому перемешиванию продукта и однородному распылению жидкости. Размер частиц гранул можно изменять и регулировать путем оптимизации параметров процесса в зависимости от типа продукта и выбранного связующего вещества.
Получение экструдата
Экструдат (рис. 4.45) получается в результате продавливания на специальных приборах - экструдерах. После экструзии (продавливания) происходит или резка, или сферизация микрогранул с последующей сушкой. Для проведения процесса экструзии применяются шнековые (5-15 атм.) и радиально-продавливающие экструдеры.
В шнековом экструдере шнек вращается в барабане и материал продавливается через отверстия в пластине в концевой части барабана (рис. 4.46, а).
В радиально - продавливающем экструдере экструдат продавливается радиально и выходит через отверстия (рис. 4.46,б).
Преимущества представленных экструдеров следующие:
· обеспечение хорошего перемешивания;
· высокая производительность;
· вожможность использования выделяющегося тепла;
· легкая очистка и заменяемость внутренних деталей.
Недостаток заключается в образовании застойных зон.
Ротационно-цилиндрический экструдер состоит из двух цилиндров: первый - вращающийся с отверстиями - гранулирующий, второй - твердый пустой цилиндр, вращающийся навстречу первому (рис. 4.47). При продавливании за счет вращения двух цилиндров создается высокое давление, в результате чего получается продукт высокой плотности и определенной длины.
Преимущества роторно-цилиндрического экструдера состоят в создании высокого давления при продавливании, создании высокой плотности, определенной длины продукта и в отсутствии застойных зон.
Недостаток заключается в трудностях, возникающих при очистке оборудования.
Пресс - экструдер применяется при небольшой производительности. Своей конструкцией напоминает таблеточную машину (рис. 4.48).
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.
курсовая работа , добавлен 29.03.2010
Общая характеристика таблеток, их содержание. Сущность пленочного и оболочного покрытия таблеток, необходимость проведения контроля качества. Знакомство с основными методами совершенствования биофармацевтических свойств таблеток, анализ проблем.
курсовая работа , добавлен 11.06.2014
Технология изготовления таблеток: прямое прессование и гранулирование. Оценка их внешнего вида. История открытия препарата парацетамол. Механизм его действия, фармакологические свойства, способ применения и дозы. Химическая схема его производства.
курсовая работа , добавлен 17.03.2015
Общая характеристика таблеток левомицетина; их свойства, способ получения, применение и формы выпуска. Изучение процесса валидационной оценки методик анализа данного антибиотика по показателям специфичность, линейность, прецизионность и правильность.
курсовая работа , добавлен 25.11.2013
Основные задач фармакологии. Характеристика методов осуществления химико-фармацевтической промышленности. Изучение особенностей отделения жидкости из твердых веществ и прессования сыпучих материалов с применением влажного или сухого гранулирования.
реферат , добавлен 27.01.2010
Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, их классификация. Соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации как условие промышленного производства таблеток. Основные показатели качества таблеток.
презентация , добавлен 29.01.2017
Изучение химического состава кермека Гмелина. Качественная и количественная оценка основных групп биологически активных веществ, содержащихся в полученной субстанции, их характеристика. Технология производства таблеток на основе надземной части растения.
дипломная работа , добавлен 15.02.2014
Основные требования к упаковке и потребительской таре для лекарств и медицинских изделий. Материалы для их производства. Технология фасовки таблеток в блистеры и формирования картонных пачек. Инновационные достижения в области фармацевтической упаковки.
реферат , добавлен 27.05.2014
Особенности технологического производства таблеток. Критерии качества готового продукта. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в России и за рубежом, их влияние на готовый препарат. Корригенты в лекарственных препаратах.
курсовая работа , добавлен 16.12.2015
Общие требования к лекарственной форме. Вещество клофелина гидрохлорид. Характеристика и свойства порошкообразных фармацевтических субстанций. Механизм действия, фармакотерапевтическая группа и применение таблеток клофелина. Роль вспомогательных веществ.
Получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения.
Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.
Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:
Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.
Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.
Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.
Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.
Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.
Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико- химическим свойствам в других лекарственных формах.
Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.
Пролонгирование действия лекарственных веществ.
Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.
Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:
При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.
С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.
Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.
Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами.
2. Классификация таблеток
1. По способу производства:
прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;
тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.
пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток;
сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;
имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;
таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;
таблетки для приготовления полосканий , спринцеваний и других растворов;
таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.
Точность дозирования - не должно быть отклонений в массе отдельных таблеток сверх допустимых норм. Кроме того, отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетке также не должны превышать допустимых норм.
Прочность - таблетки не должны крошиться при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.
Распадаемость - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией.
Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость из таблеток не должно превышать определенного времени. Oт растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность).
1. Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности. Определение фракционного состава проводят просеиванием порошков через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания.
Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка. У большинства веществ частицы анизодиаметрические (несимметричные). Они могут быть удлиненной формы (палочки, иголки и т.п.) или пластинчатой (пластинки, чешуйки, листочки и т.п.). Меньшая часть лекарственных порошков имеет частицы изодиаметрические (симметричные) - в форме куба, многогранника и т.п.
2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Выражается в килограммах на кубический метр (кг/м 3). Различают свободную насыпную плотность - (минимальная или аэрируемая) и вибрационную (максимальная) Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала.
Под истинной плотностью материала понимают массу единицы объема при отсутствии пор /пустот/в веществе.
Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета ряда технологических показателей:
а) Коэффициент вибрационного уплотнения ( K v ) находят как отношение разницы плотностей вибрационной (p v) и свободной (р„) к вибрационной плотности:
Чем меньше K v , тем выше точность дозирования.
б) Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах.
Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемой материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, снижает производительность и точность дозирования таблеточной машины.
3. Сыпучесть (текучесть)
- комплексный параметр, характеризующий
способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести,
образуя непрерывный устойчивый поток.
Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть.
Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметра: скорость высыпания и угол естественного откоса.
Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей конической воронки за единицу времени (г/с).
При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по ней, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей конуса и основанием этой горки называется углом естественного откоса, выражается в градусах.
Вальтером М.Б. с соавторами предложена классификация сыпучести материалов. В зависимости от скорости высыпания и угла естественного откоса see материалы разделены на 6 классов. Хорошая сыпучесть - при скорости высыпания более 6,5 г/с и угле менее 28°, плохая - соответственно, менее 2 г/с и более 45°.
4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность.
Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100-105°С до постоянной массы. Этот метод точен , но неудобен зеледствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод зысушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах).
5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или МегаПаскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм соответственно при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30-40 Н.
Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков.
6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ.
Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давлении прессования. Силу выталкивания (F v) определяют в Ньютонах и рассчитывают давление выталкивания (Р„) в МПа по формуле:
, где
S b - боковая поверхность таблетки, м
2
4. Теоретические основы прессования
Способ прессования лекарственных порошковых материалов относится к процессу соединения материалов в твердой фазе ("холодная сварка"). Весь процесс прессования схематически можно разбить на 3 стадии. Эти стадии взаимосвязаны, но в каждой из них протекают механические процессы, отличающиеся друг от друга.
На первой стадии происходит сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. На второй стадии возникают упругая, пластическая и хрупкая деформация частиц порошка, взаимное их скольжение и образование компактного тела, обладающего достаточной механической прочностью. На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
Выделяют несколько механизмов объединения частиц порошка при прессовании:
Прочный контакт может образоваться в результате механического зацепления частиц неправильной формы или их вклинивания в межчастичные пространства. В этом случае - чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессована таблетка.
Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного притяжения /Вандер- Ваальса/ проявляются при сближении частиц на расстоянии около 10 -6 -10 -7 см.
Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. В соответствии с теорией П.А Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. В этом случае таблетки обладают наибольшей прочностью. Как уменьшение, так и увеличение влажности ведет к снижению прочности таблеток.
5. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования
Вспомогательные вещества придают таблетируемым порошкам необходимые технологические свойства. Они влияют не только на качество таблеток, но и на биологическую доступность лекарственного вещества, поэтому выбор вспомогательных веществ для каждого таблетированного лекарственного препарата должен быть научно обоснован.
Все вспомогательные вещества по назначению разделяют на несколько групп:
Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы при небольшой дозировке действующих веществ. Для этих целей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, магния карбонат основной и др. С целью улучшения биодоступности трудно растворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют, в основном, водорастворимые разбавители.
Связывающие вещества применяются для гранулирования и обеспечения необходимой прочности гранул и таблеток. С этой целью применяют воду, этиловый спирт, растворы желатина, крахмала, сахара, натрия альгината , природных камедей, производных целлюлозы (МЦ, NaKMLJ, ОПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП) и др. При добавлении веществ этой группы необходимо учитывать возможность ухудшения распадаемости таблеток и скорости высвобождения лекарственного вещества.
Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ. По механизму действия разрыхлители делятся на три группы:
б) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др.
в) Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку.
4. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс- инструмента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков.
а) Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400.
5) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000.
Кроме того, перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц.
Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида или обозначения терапевтической группы. С этой целью используют: титана диоксид (белый пигмент), индигокармин (синий), кислотный красный 2С, тропеолин 0 (желтый), руберозум (красный), флаворозум (желтый), церулезум (синий) и др.
Корригенты - вещества, применяемые для улучшения вкуса и запаха. Для этих целей используют сахара, ванилин, какао и др.
6. Технология таблеток
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования и прямое прессование.
Технологический процесс состоит из следующих стадий:
1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.
отвешивание (отмеривание);
измельчение;
просеивание;
Смешивание порошков.
Гранулирование (стадия отсутствует при прямом прессовании).
Прессование.
Покрытие таблеток оболочками (стадия может отсутствовать).
Оценка качества.
Упаковка, маркировка.
Наиболее выгодно прямое прессование (без стадии гранулирования), но для этого процесса прессуемые порошки должны обладать оптимальными технологическими свойствами. Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия бромид и др.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямом) прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том. что путем подбора определенных условий кристаллизации получают кристаллические порошки с оптимальными технологическими свойствами.
Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако, большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке -гранулировании.
Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Различают: 1) влажное гранулирование (с увлажнением порошка перед/или в процессе гранулирования) и 2) сухое гранулирование.
6.1. Влажное гранулирование
Влажное гланулирование может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием.
Влажное гранулирование с продавливанием состоит из следующих последовательных операций: смешивания лекарственных и вспомогательных веществ; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; протирания (продавливания) увлажненных масс через сита; сушки и опудривания.
Операции смешивания и увлажнения обычно совмещают и проводят в смесителях. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (протирочных машин).
Полученные гранулы сушат в сушилках различных типов. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Псевдоожиженный слой порошка (гранулята) образуется в камере с ложным (перфорированным) дном, через которое проходит горячий воздух с большим напором. Основные ее преимущества - высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продукта. Пензенским заводом "Дезхимоборудование" выпускаются сушилки этого типа СП-30, СП-60, СП-100.
В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии, используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку".
Опудривание гранулята осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ (скользящих, смазывающих, разрыхляющих) на поверхность гранул. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях.
Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошков во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования используют сушилки-грануляторы типа СГ-30,СГ-60.
Гранулирование распылительным высушиванием. Сущность этого метода заключается в том, что раствор или водная суспензия распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество капель. Капли быстро теряют влагу за счет большой поверхности. При этом образуются сферические гранулы. Этот метод целесообразен для термолабильных веществ, так как контакт с горячим воздухом в этом случае минимален.
Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды.
Сухое гранулирование осуществляют:
брикетированием,
плавлением,
непосредственно формированием гранул (пресс-гранулирование).
Брикетирование проводят на брикетировочных машинах или
Фирмой "ХУТТ" (Германия) предложен ряд гранулоформующих машин, в которых смесь порошков уплотняется сразу до получения гранул.
Для повышения сыпучести гранул их обкатывают до сферической формы в специальном аппарате-мармеризере.
Прессование (собственно таблетирование) осуществляется с помощью специальных прессов - таблеточных машин.
Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие поршни - пуансоны и матрицы с отверстиями - гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку.
Для таблетирования используются два типа таблеточных машин: КТМ - кривошипные (эксцентриковые) и РТМ - роторные (револьверные или карусельные). У машин типа КТМ матрица неподвижна, движется загрузочное устройство при заполнении матриц. У машин типа РТМ матрицы движутся вместе с матричным столом, неподвижен загрузочный узел (питатель с воронкой). Машины отличаются и по механизму прессования. В КТМ нижний пуансон неподвижен, прессование осуществляется верхним пуансоном резко -ударный тип. В РТМ прессование осуществляется плавно, обоими пуансонами, с предварительной подпрессовкой. Поэтому качество таблеток, полученных на РТМ, более высокое.
Машины типа КТМ малопроизводительны и используются ограниченно. Основное распространение получили машины типа РТМ с производительностью до 500 тыс. таблеток в час.
Таблеточные машины производятся фирмами: "Килиан" и "Фетте" (Германия), "Манести" (Англия), "Стоке" (США) и др. В России широкое распространение получили машины производства МНПО "Минмедбиоспеитехоборудование" и НПО "Прогресс" г. Санкт-Петербурга. Устройство машин типа РТМ, и типа КТМ-в учебнике Муравьева И.А., С. 358.
Современные таблеточные машины типа РТМ - это сложные устройства с питателями вибрационного типа, вакуумной подачей порошков в матрицы, обеспечивающими однородность дозирования. Они, как правило, имеют автоматический контроль массы таблеток и давления прессования. Конструкция машин обеспечивает взрывобезопасность. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса , пылевых фракций применяют обеспыливатели.
Готовые таблетки поступают на фасовку или их покрывают оболочками.
7. Покрытие таблеток оболочками
Термин "покрытие" для таблеток имеет двоякий смысл: им обозначают как саму оболочку, так и процесс ее нанесения на ядро. Как структурный элемент лекарственной формы покрытие таблеток (оболочка) выполняет две основные функции: защитную и терапевтическую.
При этом достигаются следующие цели:
Защита содержимого таблеток от неблагоприятных факторов внешней среды (света, влаги, кислорода, углекислоты, механических воздействий, пищеварительных ферментов и т.д.).
Коррекция свойств таблеток (вкуса, запаха, цвета, прочности, пачкающих свойств, внешнего вида).
Изменение терапевтического эффекта (пролонгирование, локализация, смягчение раздражающего действия лекарственных веществ).
По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы:
дражированные /"сахарные"/;
пленочные;
прессованные;
Пленочные покрытия наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрыващим раствором в дражировочном котле или псевдоожиженном слое, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой.
Прессованные покрытия наносят только одним способом напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования.
Покрытие таблеток оболочками является одной из стадий в общей технологической схеме таблетирования. При этом готовые таблетки (обычно двояковыпуклой формы) выполняют роль полупродуктов, т.е. ядер, на которые наносят оболочку. В зависимости от способа нанесения и вида оболочки имеются некоторые отличия в количестве и выполнении технологических операций.
7.1. Дражированные покрытия
Нанесение "сахарной" оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами.
Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций: грунтовка (обволакивание), настаивание (тестовка), шлифовка (сглаживание) и глянцовка (глянцевание). Для грунтовки ядра таблеток во вращающемся обдукторе увлажняют сахарным сиропом и обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3-4 минуты). Затем клейкий слой обезвоживают обсыпкой магния карбоната основным или его смесями с мукой и сахарной пудрой, предотвращая увлажнение таблеток и утрату их прочности. Через 25-30 минут массу подсушивают горячим воздухом и повторяют все операции до 4-х раз.
При тестовке на загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто - смесь муки и сахарного сиропа (сначала - с обсыпкой магния карбонатом основным, затем -без него) с обязательной просушкой каждого слоя. Всего проводят до 14-ти наслаиваний (либо до удвоения массы таблетки с оболочкой).
Шлифовку оболочки с целью удаления неровностей и шероховатостей проводят после размягчения поверхности сахарным сиропом с добавлением 1% желатина путем обкатки в обдукторе.
Поэтому более прогрессивным способом дражирования стал суспензионный вариант.
Суспензионный вариант, когда наслаивание ведут из форсунки или поливом суспензии магния карбоната основного на сахарном сиропе с добавками ВМС, аэросила, диоксида титана, талька. Процесс покрытия оболочкой сокращается в 6-8 раз.
Независимо от варианта дражирования процесс покрытия завершается операцией глянцовки /глянцевание/. Массой для глянца служат расплавы воска с растительными маслами, расплавы масла какао или спермацетовая эмульсия, вводимые в прогретую массу покрытых таблеток на последнем этапе дражирования. Глянец можно получить и в отдельном обдукторе, стенки которого покрыты слоем воска или массы для глянца. Глянцовка не только улучшает внешний вид дражированных покрытий, но также придает некоторую влагозащитность оболочке и облегчает проглатывание таблеток с таким покрытием.
Достоинства дражированных покрытий:
отличный товарный вид;
легкость проглатывания;
доступность оборудования, материалов и технологии;
быстрота высвобождения лекарственных веществ.
Недостатки дражированных покрытий:
длительность процесса;
опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ;
существенное увеличение массы (до удвоения).
Нанесение тонкой защитной пленки на таблетки из раствора пленкообразователя с последующим удалением растворителя возможно:
1. послойным напылением в дражировочном котле,
2. в псевдокипящем слое,
3. погружением в пленкообразующий раствор ядер в поле центробежных сил с подсушиванием в токе теплоносителя при свободном падении таблеток.
Общими операциями при нанесении пленочного покрытия (независимо от способа и аппаратуры) служат галтовка (сглаживание острых кромок на ядрах) и обеспыливание с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания. Этим обеспечивается равномерность толщины оболочки по всей поверхности таблеток.
Собственно нанесение покрытий на ядра проводят чаще всего многократным периодическим опрыскиванием таблеток раствором пленкообразователя из форсунки в дражировочном котле или в установке псевдокипящего слоя (с чередующейся сушкой или без нее).
В зависимости от типа растворителя пленкообразователя изменяются некоторые операции процесса (стадии) покрытия и оборудование. Так, при использовании органических растворителей (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-этанол, этилацетат-изопропанол) обычно не требуется повышенная температура для сушки, но возникает необходимость операции улавливания и регенерации паров растворителей. Поэтому используют установки с замкнутым циклом (например, УЗЦ-25).
При использовании водных растворов пленкообразователей возникает другая проблема: защита ядер от увлажнения на первом этапе покрытия. Для этого поверхность ядер гидрофобизируют маслами после обеспыливания.
Метод погружения используется очень редко. Известен его исторический вариант поочередного макания ядер, зафиксированных вакуумом на перфорированных пластинах с последующей сушкой. Современная модификация метода погружения в аппарате центробежного действия описана в учебнике под ред. Л.А, Ивановой.
Достоинства пленочных покрытий:
реализация всех целей нанесения оболочек;
малая относительная масса (3-5%);
быстрота нанесения (2-6 ч).
Недостатки пленочных покрытий:
большие концентрации паров органических растворителей в воздухе (необходимость улавливания или обезвреживания их)
ограниченный выбор пленкообразователей.
Этот вид покрытий появился благодаря применению таблеточных машин двойного прессования , представляющих собой сдвоенный роторный агрегат с синхронной передаточной каруселью (транспортный ротор). Английская машина типа "Драйкота " (фирмы "Манести") имеет два 16-ти пуансонных ротора, отечественная РТМ-24 - два 24-х гнездных ротора. Производительность машин-10-60 тыс. таблеток в час.
На одном роторе прессуют ядра, передаваемые транспортной каруселью с центрующими устройствами на второй ротор для напрессовки оболочки. Покрытие формуется в два приема: сначала в гнездо матрицы поступает гранулят для нижней части оболочки; затем передаточной каруселью туда центруется и подается ядро с небольшой впрессовкой в гранулят; после подачи в пространство над таблеткой второй порции гранулята покрытие прессуется окончательно верхним и нижним пуансонами. Достоинства прессованных покрытий:
полная автоматизация процесса;
быстрота нанесения;
отсутствие воздействия на ядро температуры и растворителя.
Недостатки прессованных покрытий:
высокая пористость и поэтому малая влагозащищенность;
Таблетки, покрытые оболочками, передаются далее на фасовку и упаковку.
8. Тритурационные таблетки
Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-2 мм) или, если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Например, таблетки нитроглицерина получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин высокого давления.
Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. Смесь увлажняют и втирают в пластину-матрицу с большим количеством отверстий. Затем с помощью пуансонов таблетки выталкиваются из матриц и сушатся. По другому способ) сушка таблеток осуществляется непосредственно в матрицах.
Тритурационные таблетки быстро и легко растворяются в воде, так как они имеют пористую структуру и в них отсутствуют нерастворимые вспомогательные вещества. Поэтому эти таблетки перспективны для приготовления глазных капель и инъекционных растворов.
9. Оценка качества таблеток
Широкое распространение таблеток, благодаря ряду преимуществ перед другими лекарственными формами, требует стандартизации по многим параметрам. Все показатели качества таблеток условно делят на физические, химические и бактериологические. К физическим показателям качества таблеток относят:
геометрические (форма, вид поверхности, наличие фаски, отношение толщины к диаметру и т.п.);
собственно физические (масса, точность дозирования массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности);
внешний вид (окрашенность, пятнистость, сохранность формы и поверхности, наличие знаков и надписей, вид и структура излома по диаметру;
отсутствие механических включений.
постоянство химического состава (соответствие количественного содержания прописи, однородность дозирования, стабильность при хранении, срок годности);
растворимость и распадаемость;
фармокологические показатели активности лекарственных веществ (период полувыведения, константа элиминации , степень биологической доступности и т.д.)
стерильность (имплантационных и для инъекций);
отсутствие микрофлоры кишечной группы;
предельная обсемененность сапрофитами и грибами.
Большинством фармакопеи мира приняты следующие основные требования к качеству таблеток:
внешний вид;
достаточная прочность;
распадаемость и растворимость;
микробиологическая чистота.
Общая статья ГФ XI нормирует:
форму таблеток (круглая или иная):
характер поверхности (плоская или двояковыпуклая, гладкая и однородная, с надписями, обозначениями, рисками);
предельные количества скользящих и смазывающих добавок;
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток : с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.
Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия.
Смешивание
Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.
Гранулирование
Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим».
Влажное гранулирование
связано с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ;
При сухом гранулировании
к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.
Влажное гранулирование состоит из следующих операций:
- Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито.
- Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.
- Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.
- Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 – 40?C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.
Это мы рассмотрели операции метода влажного гранулирования путем протирания или продавливания. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.
По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.
Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.
Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.
Сухое гранулирование
В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.
Прессование
Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала
под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс – инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.
Прямое прессование
Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.
Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.
Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.
Обеспыливание
Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.
Тритурационные таблетки
Тритурационными называются таблетки, формируемые из увлажненной массы путем ее втирания в специальную форму с последующей сушкой. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления: сцепление частиц этих таблеток осуществляется только в результате аутогезии при высушивании, поэтому тритурационные таблетки обладают меньшей прочностью, чем прессованные. Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления нежелательно или невозможно. Это может иметь место тогда, когда дозировка лекарственного вещества мала, а добавление большого количества большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (d = 1-2 мм) на таблеточной машине технически сложно. Тритурационные таблетки изготавливают и тогда, когда действие добавления может вызвать к – л изменение лекарственного вещества. Например, при получении таблеток нитроглицерина при использовании добавления может произойти взрыв. И еще тритурационные таблетки целесообразно приготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки, быстро и легко растворяющиеся в воде. Для их изготовления не нужны скользящие вещества, которые являются нерастворимыми соединениями. Тритурационные таблетки являются пористыми и непрочными и поэтому они быстро растворяются при контакте с жидкостью, что удобно при производстве таблеток для инъекций и глазных капель.
В качестве вспомогательных веществ для тритурационных таблеток используют лактозу, сахарозу, глюкозу, каолин, СаСО3. При их получении порошкообразную смесь увлажняют 50-70% спиртом до получения пластичной массы, которую затем при помощи шпателя втирают в пластину – матрицу, помещенную на стекло. Затем с помощью поршней пуансонов влажные таблетки выталкиваются из матриц и сушатся на воздухе или в сушильном шкафу при температуре 30-40?C. По другому способу сушка таблеток осуществляется, непосредственно в пластинах и с помощью пуансонов выталкиваются уже высохшие таблетки.
Перспективы развития технологии таблеток
- Многослойные таблетки позволяют сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Для их производства применяют циклические таблеточные машины. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускают специальные модели РТМ, в частности фирма «В.Фетте» (ФРГ).
- Каркасные таблетки (или таблетки с нерастворимым скелетом) – для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимым лекарственным веществом. Такая таблетка не распадается в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы она может набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится неизменном в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия. Лекарственное вещество из них высвобождается путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит ни от содержания ферментов в окружающей среде, ни от величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт. Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические. Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др. Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно-, ди- и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др. Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водо-растворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4 , аэросил и др. Каркасные таблетки получают прямым прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул ли микрокапсул лекарственных веществ.
- Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на и – о смоле. Вещества, связанные с и- о смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.
ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)
ЗАНЯТИЙ
Курс 4
Дисциплина: ПРОЕКТИРОВАНИЕ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА
Составитель:
Мурзагалиева Э.Т.
Алматы, 2017 г.
Практическое занятие № 10
План занятия.
Разработка технологической линии производства фармацевтической продукции.
Принципиальные технологические схемы производства твердых и жидких лекарственных форм.
При составлении проекта промышленного предприятия необходимо определить типы и размеры зданий, их требуемые площади, численность рабочих, количество и типы оборудования, требуемое для предприятия количество сырья, материалов, энергии и топлива. Необходимо также разработать план предприятия и внутреннюю планировку цехов. Все эти задачи решаются на основе данных принятого технологического процесса производства.
Поэтому, приступая к проектированию промышленного здания, необходимо прежде всего изучить технологический процесс данного производства. Основой для архитектурно-строительной разработки проекта служит технологическая производственная схема , которая представляет собой графическое изображение функциональной зависимости между отдельными производственными процессами, осуществляемыми в данном цехе.
Внимательное изучение технологической схемы функциональной связи помещений дает возможность установить рациональную последовательность расположения отделений и помещений цеха, и эта схема является исходной базой для проектирования плана здания.
Принципиальная технологическая схема производства с описанием процесса по стадиям. В технологическую схему должны входить все основные и вспомогательные процессы, узлы приготовления и регенепрации катализаторов, вспомогательных материалов, очистка загрязненных вод, обезвреживание газовых выбросов и переработки отходов. Принципиальная технологическая схема должна включать узлы механизации погрузочно-разгрузочных работ и узлы дозирования.
Твердые лекарственные формы – тип лекарственных форм, характеризующихся постоянством объема и геометрической формы вследствие свойств твердости и упругости. К твердым лекарственным формам относят: брикеты, гранулы, губки лечебные, драже, карамели, капсулы, карандаши, микрокапсулы, микросферы, липосомы, пеллеты, пленки лекарственные, порошки, резинки жевательные, сборы, таблетки.
Драже – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением лекарственных веществ на микрочастицы вспомогательных веществ с использованием сахарных сиропов
Брикет – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ или измельченного лекарственного растительного сырья (или смеси различных видов растительного сырья) без добавления вспомогательных веществ и предназначенная для приготовления растворов, настоев (брикет для настоя) и отваров (брикет для отвара).
Карамель – твердая лекарственная форма с высоким содержанием инвертированного сахара, предназначенная для применения в ротовой полости. Карамель гомеопатическая содержит гомеопатическое лекарственное средство.
Имплантат – стерильная твердая лекарственная форма депо для введения в ткани тела. К имплантатам относятся: таблетки имплантируемые, таблетки депо, капсулы подкожные, стержни имплантируемые.
Микрокапсулы – капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие лекарственные вещества с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Микрокапсулы входят в состав других, конечных лекарственных форм – капсул, порошка, мази, суспензии, таблеток, эмульсии.
Система терапевтическая – лекарственная форма (система доставки) с контролируемым (пролонгированным) высвобождением лекарственного вещества со скоростью, установленной заранее, через определенное время, в определенном месте, в соответствии с реальной потребностью организма. По принципу высвобождения различают системы терапевтические: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические) и химические иммобизированные, химически модифицированные; по месту действия: гастроинтестинальные (пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные), стоматотологические.
Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.
Среди таблеток различают:
· собственно таблетки (прессованные)
· таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)
· непокрытые, покрытые
· шипучие
· желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)
· с модифицированным высвобождением
· для использования в полости рта
Для приготовления раствора или суспензии и др.
Технология приготовления таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах .
Большинство ЛВ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточного пресса. Прямое прессование осуществляется: с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства действующих веществ; путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу; с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.
Измельчение
Просеиванием устраняются некоторые мягкие конгломераты порошков или протиранием их через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с определенным гранулометрическим составом.
Измельчение используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов. Измельчение порошков приводит к увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате - к образованию прочных конгломератов.
Гранулирование – направленное на укрупнение частиц – процесс превращения порошкообразных субстанций в зерна определенной величины
В настоящее время существует три основных способа грануляции:
- сухая грануляция , или грануляция размолом - сжатие сухого продукта, формирование пластины или брикета, который измельчают в гранулы нужного размера. Применяют для ЛВ, разлагающихся в присутствии воды, вступающих в химические реакции взаимодействия;
- влажная грануляция – увлажнение порошков, имеющих плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами, раствором связующих веществ и гранулированием влажной массы. Наиболее эффективными и прочно связывающими веществами являются производные целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон; менее эффективными считаются желатин и крахмал.
Таблетирование (прессование) заключается в двухстороннем сжатии материала, находящегося в матрице, с помощью верхнего и нижнего пуансонов. Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. В настоящее время применяют ротационные таблеточные машины (РТМ). РТМ имеют большое количество матриц, вмонтированных в матричный стол, и пуансонов, что обеспечивает высокую производительность таблеточных прессов. Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток.
Жидкие лекарственные формы (ЖЛФ) – препараты, получаемые смешиванием или растворением действующих веществ в растворителе, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.
Растворимость – свойство веществ растворяться в разных растворителях (количество растворителя на 1,0 вещества)
Концентрированные растворы – это недозированный вид аптечной заготовки, применяемый для приготовления лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой путем разведения или в смеси с другими лекарственными веществами.
РАСТВОРИТЕЛИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
Условия получения воды очищенной
(пр. МЗ Украины №139 от 14.06.93 г.)
отдельное помещение , стены и пол которого выложены облицовочной плиткой;
Запрещается проведение работ, которые не связаны с получением воды очищенной;
Сборники для воды из нержавеющей стали или стекла (в виде исключения);
Баллоны с водой помещаются в застекленные ящики, окрашенные белой масляной краской.
СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
ПРИГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР
Микстуры – жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, которые дозируются ложками (столовыми, десертными, чайными).
Капли – это жидкие лекарственные формы для внутреннего и наружного применения, дозируемые каплями.
Схема изготовления жидких лекарственных форм
Статьи по теме
