Роль и место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Антилейкотриеновые препараты нового поколения: перечень лучших Чем антилейкотриеновые препараты отличаются от кромонов

Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном . Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ 4 в моче больных после экспозиции аллергена и обострений ночной астмы . В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ 4 в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма .

В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD 4 . На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы. Термин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы . Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов .

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС 4 , ЛTD 4 , ЛТЕ 4)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ 2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников .

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов .

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления .

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

Фармакокинетика.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме . Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β 2 -агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо . Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту . У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β 2 -агонис-тах .

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов . Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала . Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

• для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
• для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 .

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой , холодовым бронхоспазмом , у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов . Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% . Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β 2 -агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% . В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни . Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции .

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Побочные действия.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β 2 -агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

Литература

1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
2. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
4. Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
5. Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
6. Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
7. Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
8. van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
9. Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
10. Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
11. Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). // Respir. Med. — 2000. — 94(6). — p.612-621.
12. Calhoun W.J. Summary of clinical trials with zafirlukast //Am.J.Respir.Crit.CareMed. -1998.-v.157.-S238-S246.
13. Cohen P., Noveral J.P., Bhala A. et al. Leukotriene D4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis. // Am. J. Physiol. 1995. — v. 269. -L 151-L157
14. Cookson W.O.C.M. Genetic aspects of atopic allergy. // Allergy — 1998. — №45. — Vol. 53. — p. 9-14.
15. Dahlen S., Hasson G., HendquistR. et al. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicit bronchial constraction that correlates with release of leukotriene C4, D4, and E4. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 1983. — v. 80. -№6. — p. 1712-1716.
16. Diamant Z., Hiltermann J.T., van Rensen E.L. et al. The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-v. 155.-p. 1247-1253.
17. Drazen J., O’Brien J., Sparrow D. et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. // Am. Rev Respir. Dis. -1992. — v. 146. — p. 104-108.
18. Drazen J. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. -157. — S.233-S.237.
19. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thompson H., Holgate S.T. Role of leucotrienes in exercise-indused asthma: inhibitory effect of ICI 204, 219, a potent leukotriene D 4 receptor antagonist. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 145. — p. 746-749.
20. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F. et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. // Clin. Ther. — 1997. — v. 19(4). — p. 675-690. Ford-Hutchinson A., Bray M, Doig M. et al. Leukotriene B4, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. //Nature. — 1980. -v. 286.-p. 264-265.
21. Garde Garde J.F., Haro E., Sanchez-Lucas C., Garde Noguera J. Antileukotrienes. Their use in pediatrics. // Allergol Immunopathol (Madr). 2000. — 28(3). — p. 136-143. Henderson W. Role leukotrienes in asthma. // Ann. Allergy. — 1994. — v. 72. — p. 272-278. Hojo M., Suzuki M, Maghni K., Hamid Q., Powell W.S., Martin J.G. Role of cysteinyl leukotrienes in CD4(+) T cell-driven late allergic airway responses. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. 293(2). — p. 410-416.
22. Holgate S.T., Dahlen S.E. From SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of aNew Treatment.Blackwell Science Ltd, Oxford. — 1997.
23. Holt P.G., Haining S., Nelson D. J., Sedgwick J.D. Origin and steady-state of class II MHC-bearing dendritic cells in the epitelium of the conducting airways. // J. Immunol. — 1994. -v. 153. -p. 256-261.
24. Ishikawa J., Ichinosc M., Miura M. et al. Involvement of endogenous tachykinins in LTD4-induced airway responses. // Eur. Respir. J. — 1996 — v. 9. p. 486-492. Israel E., Lavins B.J., Miller C.J., Cobn J. Effect of zafirlukast on cold-air-induced bronchoconstriction in patients with bronchial asthma (Abstr). // Eur.Respir.J. — 1996. -v. 9. — (Suppl. 23). — 51S.
25. Kay A. Asthma and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -1991. — v. 86. -p. 893-910.
26. Knorr B., Larson P, Nguyen H.H. et al. Montelukast dose selection in 6- to 14-year-olds: comparison of single-dose pharmacokinetics in children and adults. // J. Clin. Pharmacol.- 1999.- 39 (8).-p. 786-793.
27. Kumlin M., Dahlen B., BjarckT. et al. Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. //Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 146. — p. 96-103. Kuna P., Malmstrom K., Dahlen SE. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves asthma control in aspirin-intolerant asthma patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — v. 155 (4). — A.975. Abstr.
28. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D. et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. // N. Engl. J. Med. — 1998. — v. 339(3). — p. 147-152.
29. Menz G., Ying S., Durham S.R. et al. Molecular consept of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. // Allergy. — 1997. — Suppl (45). v. 53. — p. 15-21.
30. O’Hickey S.P., Hawksworth R.J., Fong C.Y. et al. Leukotrienes C4, D4, and E4 enhance histamine responsiveness in asthmatic airways. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1991. — v.144. p. 1053-1057.
31. Perkins R.S., Lindsay M.A., Barnes P.J. and Giembycz M.A. Early signalling events implicated in leukotriene B4 activation of the NADPH oxidase in eosinophils: Role of
32. Са2+, protein kinase С and phospholipases С and D. // Biochem. J. — 1995. — v. 310. — p. 795-806.
33. Reiss T.F., Chervinsky P, Edwards T. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over a 3 month treatment period. // Eur.Respir.J. — 1996. — v. 9(23). — p. 273. Abstr.
34. Reiss T.F., Sorkness C.A., Strieker W., et al. Effects of montelukast
35. (MK-0476), a potent CysLT, receptor antagonist, on bronchodilatation in asthmatic subjects treated with or without inhaled corticosteroids. // Thorax. 1997. — v. 52. — p. 45-48.
36. Sampson A.P., Cowbum A.S., Sladck K. et al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. — v. 113. — p. 355-357
37. SonnevilleA. Asthma and aspirin.//Allerg. Immunol. (Paris) 1998,- 30(4).-p. 117-119.
38. Stevenson D.D., Simon R.A. Aspirin sensitivity: respiratory and cutaneous manifestations. // In: Allergy, Principles and Practice. (Ed. E.Middleton, Jr. C.E. Reed, E.F.Ellis, N.F.Adkinson, J.W.Yunginger). Mosby, St.Louis. — 1988. p. 1537-1554.
39. Stewart A.G. and Harris T. Platelet-activating factor may participate in signal transduction processes in rabbit leukocytes. // Lipids. — 1991. — v. 26. — p. 1044-1049.
40. Suissa S., Dennis R., Ernst P. et al., Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. // Ann.Intern.Med. — 1997. — v. 126. — p. 177-183.
41. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. // Allergy. — 1997. — v. 52. — p. 613-619.
42. Tashkin D.P., Nathan R.A., Howland W.C. et al. Eficacy of zafirlukast (Accolate): exploratory subset data from three 13-week multicenter trials. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — 155 (Pt.2). — A.663.
43. Takasaki J., Kamohara M., Matsumoto M. et al. The molecular characterization and tissue distribution of the human cysteinyl leukotriene CysLT(2) receptor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — 274(2). — p. 316-322.
44. Taylor I.K., O’Shaughnessy K.M., Fuller R.W., Dollery C.T. Effect of cysteinyl-leukotriene receptor antagonist ICI 204, 219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects. // Lancet. 1991. — v. 337. — p. 690-694.
45. Underwood D.C., Osbom R.R., Newsholme S.J. et al. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: Modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — v. 154. — p. 850-857.
46. Virchow J.C., Hassal S.M., Summerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks with Accolate (zafirlukast) in patients on high-dose inhaled corticosteroids (abstr). // J.Invest. Med. — 1997. — v. 45. — 286A.
47. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma. // J Allergy Clin Immunol. — 1999. -104(6). — p. 1162-1167.
48. Wenzel S.E., Trudeau J.B., Kaminsky D A. et al. Effect of 5-lipoxygenase inhibition on bronchoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — v. 152. — p. 897-905.
49. Ying S., Durham S.R., Corrigan C.J. et al. Phenotype of cells expressing mRNA for Th-2 type (IL-4 and IL-5) and Th-1 type (IL-2 and interferon gamma) cytokines in broncholavagc and bronchial biopcies from atopic asthmatics and normal control subjects. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. — v. 12. -p. 477M87.

Сегодня аллергические болезни входят в число самых распространенных хронических заболеваний. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается около 1 млрд людей, страдающих хроническими неинфекционными заболеваниями органов дыхания, из которых 300 млн больных бронхиальной астмой (БА), 400 млн больных аллергическим ринитом. В 2008 г. под эгидой ВОЗ Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями (Global Alliance Against Chronic Respiratory Diseases, GARD) определил приоритетные направления, включающие сердечно-сосудистые заболевания, хронические респираторные заболевания, онкологию и сахарный диабет. Были сформулированы 6 задач, одной из которых является повышение значения и создание интегрированной профилактики и контроля заболеваний. Отдельно было подчеркнуто, что аллергия — один из известных факторов риска формирования хронических респираторных заболеваний .

«…Астма является хроническим воспалительным заболеванием, связанным с приходящей и изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов, проявляющимся повторяющимися эпизодами хрипов, кашля, одышки и чувством стеснения в груди…» .

Создание и широкое использование в первую очередь ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) существенно повлияло на возможности достижения контроля течения заболевания. ИГКС, обладая мощным противовоспалительным действием, воздействуют на основные механизмы формирования БА.

В связи с высокой эффективностью ИГКС вполне правомочен вопрос, нужны ли другие препараты, способные подавить хроническое аллергическое воспаление у больных БА?

Несмотря на широкое использование ИГКС, у части больных не удается достигнуть контроля течения заболевания. В большинстве стран Европы больше половины пациентов с БА имеют неконтролируемое течение заболевания (рис. 1).

Причинами неконтролируемого течения БА являются отсутствие приверженности пациентов к проводимой базисной терапии, нежелание выполнить все предписания врача, отсутствие элиминации из окружения больного всех причинных аллергенов, поздняя диагностика и неадекватная терапия на ранних этапах заболевания, наличие различных фенотипов и эндотипов астмы, избирательная чувствительность к различным средствам базисной терапии астмы.

Согласно основным международным документам, регламентирующим тактику лечения детей с БА, к средствам базисной терапии, влияющим на хроническое воспаление дыхательных путей, относятся: глюкокортикостероиды, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, пролонгированные ß 2 -агонисты в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия), пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. Пролонгированные ß 2 -агонисты могут лишь усиливать противовоспалительный эффект ИГКС и никогда не используются в качестве монотерапии астмы, кромоны по данным ряда исследований оказывают эффект, близкий к плацебо, а пролонгированные теофиллины редко используются у детей в связи с выраженными побочными действиями (Международный консенсус по астме у детей (ICON, International Consensus on Pediatric Asthma), 2012).

В области лечения БА в последнем десятилетии успешно прошли испытания две группы препаратов: это антилейкотриеновые препараты (АЛТП) и анти-IgE-препараты.

К АЛТП относятся:

1) ингибиторы 5-липооксигеназы (5-LO, биосинтез лейкотриенов): зилейтон (Зифло) , используется главным образом в США;
2) цистеиниловые лейкотриеновые (CysLT1) антагонисты: монтелукаст (Сингуляр), зафирлукаст (Аколат) и пранлукаст (Онон) .

Проводятся клинические исследования (еще нет в клинической практике) так называемых ингибиторов FLAP, которые препятствуют 5-LO-активации белков.

АЛТП классифицируются как препараты, контролирующие течение БА, и характеризуются высокой эффективностью контроля течения БА у детей .

Показания к назначению антагонистов лейкотриеновых рецепторов:

• профилактика и длительное лечение БА, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания у взрослых и детей с 2 лет;
• лечение аспиринчувствительных пациентов с БА;
• предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
• возможность использования препаратов из группы ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с любым базисным препаратом, а также возможность использования их как монотерапии при легкой персистирующей форме БА у детей;
• купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста).

Согласно международным согласительным документам антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются начиная с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС (рис. 2).

Лейкотриены являются одними из основных медиаторов формирования хронического воспаления дыхательных путей у больных БА. Бронхоспазм, который вызывают лейкотриены, в 1000 раз более мощный, чем гистамин. Лейкотриены вызывают повышение проницаемости сосудов, увеличение продукции и секреции слизистыми железами дыхательных путей, увеличение клеточной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей, ремоделирование бронхов. Ремоделирование бронхов характеризуется массовой гибелью эпителиальных клеток, большим количеством слизистых пробок в бронхах, утолщением базальной мембраны, гипертрофией и гиперплазией бокаловидных клеток и серозных желез, гипертрофией гладких мышц стенки бронхов (более чем на 200%), активным ангионеогенезом .

Лейкотриены образуются при взаимодействии фермента 5-липоксигеназы (5-ЛО) и 5-липоксигеназа-активирующего белка (ПЛАБ) (рис. 3). В результате этого взаимодействия арахидоновая кислота (высвобождающаяся в ответ на различные стимулы) превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-ГПЭТЕ), затем в лейкотриен A 4 (LTA 4), отличающийся крайней нестабильностью. В дальнейшем под действием LTA 4 гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в лейкотриен B 4 (LTB 4) или происходит его конъюгация с образованием лейкотриена C 4 (LTC 4). Дальнейшее превращение LTC 4 в лейкотриен D 4 (LTD 4), а затем LTD 4 в лейкотриен E 4 (LTE 4) катализируется широко распространенными в тканях и циркулирующими в крови ферментами — соответственно гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой. LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 называют цистеиниловыми лейкотриенами (старое название этой группы лейкотриенов — медленно реагирующая субстанция анафилаксии), так как в их состав входит цистеин. Цистеиниловые лейкотриены, являясь ключевыми медиаторами в патогенезе БА, повышают продукцию слизи, вызывают развитие отека, эозинофилию и бронхоспазм. LTB 4 играет менее важную роль в патогенезе БА. К основным биологическим эффектам LTB 4 относятся влияние на хемотаксис и иммуномодуляция. Лейкотриены синтезируются в активированных эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах и макрофагах. В активированных эозинофилах и тучных клетках преимущественно образуется LTC 4 , в то время как моноциты и макрофаги синтезируют как LTB 4 , так и LTC 4 . Цистеиниловые лейкотриены LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на различные стимулы, в том числе аллергены, физическую нагрузку и Аспирин. LTA 4 образуется и высвобождается многими клетками, и в дальнейшем он превращается при участии других клеток в LTB 4 и/или цистеиниловые лейкотриены. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов из клеток воспаления, в том числе тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов .

Цистеиниловые лейкотриены (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4) участвуют в развитии бронхиальной обструкции, гиперреактивности и образовании воспалительного экссудата в дыхательных путях при БА благодаря четырем основным механизмам:

• привлечение эозинофилов в дыхательные пути — важный этап патогенеза БА, сопровождающийся повреждением эпителия и повышением бронхиальной реактивности;
• повышение проницаемости микрососудов, приводящее к экссудации плазмы в бронхиальную стенку и просвет и формированию отека;
• увеличение секреции слизи, которая вместе с белками плазмы и распадающимися клетками образует слизистые пробки;
• выраженный бронхоспазм, обусловленный констрикторным действием лейкотриенов на гладкомышечные клетки дыхательных путей. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут способствовать гипертрофии и ремоделированию гладкой мускулатуры бронхов .

Эффекты цистеиниловых лейкотриенов опосредуются рецепторами. У человека найдены, по меньшей мере, два вида таких рецепторов (подтипы 1 и 2). Рецептор к цистеиниловым лейкотриенам 1-го подтипа (CysLT 1) — это основной рецептор, опосредующий эффекты цистеиниловых лейкотриенов при БА. Рецепторы CysLT 1 были обнаружены в перибронхиальных гладкомышечных клетках и ключевых клетках воспаления: эозинофилах, моноцитах и макрофагах, B-клетках, а также клетках-предшественниках CD34 + (плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки).

У пациентов с атопической БА обнаружены повышенные уровни CD34 + клеток в слизистой бронхов. Экспрессия на этих клетках рецептора CysLT1 позволяет предположить, что при определенных условиях лейкотриены могут воздействовать на пути дифференцировки CD34+ клеток в различные виды клеток воспаления. Цистеиниловые лейкотриены могут подготавливать клетки-предшественники CD34 + к созреванию с образованием эозинофилов, моноцитов, макрофагов и определенных лимфоцитарных клеток периферической крови. При обострении БА лейкотриены, образованные в легких при участии эозинофилов и макрофагов, могут активировать рецепторы CysLT 1 гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронхоспазм. Кроме того, цистеиниловые лейкотриены могут усиливать непосредственное повреждение легочной ткани и расширять популяции клеток воспаления в легких вследствие аутокринного и паракринного воздействия на рецепторы CysLT 1 , расположенные на интерстициальных предшественниках гранулоцитов, эозинофилов и/или макрофагов. Такой механизм положительной обратной связи может объяснять наблюдаемые в клинических условиях прогрессирующие бронхоспазм и воспаление, характерные для БА .

Согласно современным представлениям БА рассматривают как гетерогенное заболевание, имеющее множество фенотипов. Выделяют эозинофильный, нейтрофильный и пауцигранулоцитарный (обедненный по клеточным элементам) фенотипы.

При эозинофильном фенотипе БА ключевой клеткой воспаления является эозинофил, активация которой происходит под влиянием интерлейкина 5 (ИЛ-5), образующегося после взаимодействия аллергена и Т-хелперов 2 (Th2) клеток. Активированный эозинофил высвобождает эозинофильный катионный белок (ECP), основной белок эозинофилов (MBP) и матриксную металлопротеиназу-9 (MMP9) с формированием аллергического воспаления дыхательных путей у больных БА. При нейтрофильном воспалении ключевыми клетками являются макрофаги и эпителиальные клетки. Высвобождающийся из этих клеток интерлейкин 8 (ИЛ-8) приводит к привлечению к месту воспаления нейтрофилов с высвобождением нейтрофильных факторов, приводящих и поддерживающих воспаление бронхов у больных БА. Использование ИГКС приводит у больных БА к подавлению в первую очередь эозинофильного воспаления. Нейтрофильное воспаление у больных БА значительно хуже реагирует на использование данной группы базисных препаратов. В ряде исследований было показано, что монтелукаст в терапевтической дозе подавляет воспаление в дыхательных путях у больных БА, вызванное не только эозинофилами и моноцитами, но и кортикостероид-нечувствительными нейтрофилами .

Для воздействия на разные звенья каскада арахидоновой кислоты были разработаны различные классы лекарственных препаратов. К ингибиторам синтеза лейкотриенов относятся ингибиторы 5-ЛО, которые напрямую блокируют каталитическую активность 5-ЛО, а также ингибиторы ПЛАБ, которые вытесняют арахидонат из места связывания с молекулой ПЛАБ и препятствуют поступлению арахидоната — субстрата для синтеза лейкотриенов — к 5-ЛО. Антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов селективно угнетают активность цистеиниловых лейкотриенов на рецепторе LTD 4 . К этому классу относятся монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст .

Хотя считается, что кортикостероиды угнетают образование фосфолипазы A 2 , тем самым предотвращая формирование всех продуктов арахидонового каскада, исследования показали, что они не оказывают влияния на стимулированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов в жидкость бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с БА .

Z. Csoma с соавт. (2002) исследовали воспаление в дыхательных путях у детей с БА с помощью измерения уровней цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха. В исследование включали детей в возрасте 7-14 лет, в том числе детей без БА и атопии (контрольная группа), детей с легкой интермиттирующей БА, детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА, получавших ИГКС. Исследование конденсата выдыхаемого воздуха показало, что у детей с персистирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов были статистически значимо выше, чем у здоровых детей. У детей с легкой интермиттирующей БА уровни цистеиниловых лейкотриенов статистически значимо не отличались от уровней у здоровых детей. На фоне терапии ИГКС уровни цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха были повышены у детей с легкой, среднетяжелой и тяжелой БА. Таким образом, дозы ИГКС, обеспечивающие контроль клинических проявлений БА у детей, могут не полностью угнетать воспалительный процесс. Длительное лечение астмы ИГКС, не обеспечивая явного угнетения синтеза лейкотриенов, может приводить к дальнейшему высвобождению медиаторов воспаления, участвующих в привлечении клеток воспаления и, тем самым, поддержании хронического воспаления в дыхательных путях .

В другом открытом перекрестном исследовании с двумя периодами участвовали 23 ребенка в возрасте 6-11 лет, страдавших среднетяжелой БА, имевших значение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 60-85% от должного. При этом прирост ОФВ 1 после ингаляции ß-агониста у включенных в это исследование больных составил ≥ 12%. После двухнедельного вводного периода детям назначали терапию монтелукастом (таблетка 5 мг один раз в сутки) или кромолином (2 ингаляции по 1 мг 4 раза в сутки) в течение 4 недель с последующим периодом «отмывки» между разными видами терапии продолжительностью 2 недели. По потребности применялись ß 2 -агонисты. До и после лечения каждого вида измеряли концентрации LTC 4 в смывах со слизистой полости носа. Терапия монтелукастом в течение 4 недель приводила к статистически значимому снижению концентраций LTC 4 (p < 0,005), а применение кромолина сопровождалось статистически не значимым увеличением концентраций. На следующем этапе исследования дети, получавшие ранее монтелукаст, стали ингалировать кромоны, а дети, получавшие кромоны, стали получать монтелукаст. У детей, которые сначала получали монтелукаст, уровни LTC 4 не вернулись к исходным в течение периода «отмывки» и оставались низкими на протяжении периода лечения кромолином. У детей, которые сначала получали кромолин, уровни LTC 4 вернулись к исходным в период «отмывки», затем произошло их дальнейшее уменьшение на фоне терапии монтелукастом. Во время лечения монтелукастом 75% детей использовали ß 2 -агонист < 2 ингаляций в сутки. На фоне лечения кромолином такая потребность в ß 2 -агонистах отмечалась только у 27% детей (p < 0,04). Ни у одного ребенка не развилось обострения БА во время приема монтелукаста, а на фоне терапии кромолином у двух детей отмечены обострения, приведшие к исключению их из исследования. В данном исследовании было показано, что монтелукаст угнетал высвобождение лейкотриенов в дыхательных путях детей с персистирующей БА, а прием кромонов не приводил к снижению образования лейкотриенов и контролю течения заболевания .

С. Lex с соавт. (2006) измеряли уровни цистеиниловых лейкотриенов в конденсате выдыхаемого воздуха у детей 4-15 лет, страдавших среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА. Помимо оценки функции внешнего дыхания у больных определяли концентрацию цистеиниловых лейкотриенов в выдыхаемом воздухе, проводилась бронхоскопия и биопсия слизистой бронхов. Все обследуемые (24 ребенка) получали ИГКС в дозе > 400 мкг. Часть детей получала дополнительную терапию системными кортикостероидами перед бронхоскопией. Монтелукаст получали 10 из 24 больных, включенных в данное исследование. Результаты исследования конденсата выдыхаемого воздуха показали, что концентрации цистеиниловых лейкотриенов у детей, получавших монтелукаст, были значительно ниже, чем у тех детей, которые получали только ИГКС (p = 0,004). Кроме того, в группе терапии ИГКС отмечена статистически значимая корреляция концентраций цистеиниловых лейкотриенов со степенью утолщения ретикулярной базальной мембраны, отражающая степень ремоделирования бронхов (p = 0,003) .

Хорошо известен факт нарастания частоты обращений для оказания экстренной помощи детей с БА в осенне-зимний период в связи с увеличением частоты острых респираторных инфекций в этот сезон. Изучение эффективности монтелукаста для профилактики обострений БА, индуцированной вирусной инфекцией (исследование PREVIA), было проведено, чтобы оценить влияние терапии монтелукастом в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо на симптомы БА, связанные с простудными заболеваниями, у детей в возрасте 2-5 лет, страдающих БА.

PREVIA — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование в параллельных группах продолжительностью 12 месяцев. После двухнедельного вводного периода (пациенты принимали плацебо, не зная, какой препарат принимают) соответствующие критериям включения пациенты были рандомизированы двойным слепым методом в группы терапии монтелукастом или плацебо на протяжении 12 месяцев. Монтелукаст назначали в виде жевательной таблетки 4 мг один раз в сутки перед сном. Критерием включения в исследование был возраст (от 2 до 5 лет), в анамнезе наличие не менее трех обструкций на фоне ОРИ, требовавших применения ß-агониста, длительностью ≥ 3 дней, развившихся за последние 12 месяцев, и если хотя бы один из этих эпизодов развился в течение 6 месяцев перед включением. Кроме того, пациенты должны были страдать легкой БА. По сравнению с плацебо монтелукаст статистически значимо снижал частоту обострений (32%, p ≤ 0,001). Рассчитанная частота обострений составила 1,60 эпизода в год в группе монтелукаста по сравнению с 2,34 эпизода в год в группе плацебо. В результате исследования был сделан вывод, что у детей с БА в возрасте 2-5 лет монтелукаст в дозе 4 мг является эффективным, удобным и хорошо переносимым средством достижения контроля над БА, обеспечивая уменьшение выраженности дневных и ночных симптомов БА и уменьшение частоты обострений .

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты имеют существенное значение в развитии астмы, индуцированной физической нагрузкой. Использование антилейкотриеновых препаратов предупреждает развитие бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой . В исследовании, проведенном J. P. Kemp и соавт. (1998), монтелукаст предупреждал бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой, у детей 6-14 лет. Целью этого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования с двумя периодами, включавшего 27 детей с астмой 6-14 лет, являлась оценка влияния монтелукаста по сравнению с плацебо на бронхоконстрикцию, обусловленную физической нагрузкой. Дети, включенные в исследование, имели снижение ОФВ 1 ≥ 20% после стандартизованной нагрузки на тредмиле до начала терапии. Во время каждого периода исследования дети получали монтелукаст 5 мг или плацебо 1 раз в сутки вечером в течение 2 дней. Провокационный тест со стандартизованной нагрузкой проводили вечером примерно через 20-24 ч после приема второй дозы исследуемого препарата. Длительность периода вымывания между периодами исследования составляла ≤ 4 дней. По сравнению с плацебо монтелукаст обусловливал статистически значимое уменьшение выраженности падения ОФВ1 (-18%) по сравнению с -26% (p = 0,009). Кроме того, время восстановления ОФВ 1 к значению до нагрузки на фоне терапии монтелукастом было меньше, чем на фоне плацебо (соответственно 18 минут и 28 минут) .

Аллергический ринит — частое сопутствующее заболевание у больных БА. Изолированный аллергический ринит увеличивает риск развития астмы. Клинические исследования монтелукаста показали его эффективность при монотерапии сезонного аллергического ринита, сопоставимую с эффективностью антигистаминных препаратов нового поколения. В случае комбинации препаратов этих групп эффективность терапии сопоставима с эффективностью лечения интраназальными стероидами. В случае легкого течения аллергического ринита монтелукаст может быть препаратом выбора. Отмечается улучшение качества жизни и у больных с симптомами риноконъюнктивита . Также обосновано применение данной группы препаратов при бронхиальной астме, сопровождающейся аллергическим ринитом.

Аспириновая астма диагностируется у детей очень редко. Это связано с тем, что классическая триада симптомов (астма, полипозные образования в придаточных пазухах носа и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов) появляется в более старшем возрасте и редко симптомы появляются одновременно. Однако у детей с неатопической астмой следует всегда исключать аспириновую астму, даже если нет всей классической симптоматики, характеризующей данную форму у взрослых. Кроме того, не следует забывать, что возможно сочетание как аллергической, так и аспириновой астмы у одного больного. У больных с аспириновой астмой отмечается повышенный синтез цистеиниловых лейкотриенов. В качестве базисной терапии следует использовать ИГКС в сочетании с АЛТП. Назначение АЛТП уменьшает рост назальных полипов. К лучшему ответу на АЛТП предрасположены больные с БА, имеющие «мутации» в промоторной зоне гена, кодирующего LTC 4 синтазу .

Другой редко диагностируемой формой астмы является «кашлевая» астма (CVA). Длительно кашляющие дети представляют собой достаточно большую группу больных, имеющих различные заболевания. Диагностировать данную форму астмы следует согласно имеющимся критериям, опубликованным в международных согласительных документах Всемирной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA). Подбор терапии таким детям не всегда прост, и к диагнозу аллергического поражения бронхов врач подходит, как правило, исключив другие заболевания.

По данным Т. Kita с соавт. (2010), обследовавшего 75 больных с «кашлевым» вариантом астмы, монтелукаст может эффективно использоваться для лечения в качестве монотерапии . У больных CVA 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и монтелукастом плюс кленбутерол оказалось эффективным. В группе больных, получающих монтелукаст в комбинации с кленбутеролом, значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние и в вечерние часы значительно увеличились после 2 недель лечения по сравнению со значениями ПСВ до лечения. У пациентов с аллергическим трахеобронхитом 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и комбинацией «монтелукаст плюс кленбутерол» оказалось неэффективным и достоверных различий получено не было.

У больных с легкой персистирующей астмой или на 1-й ступени в качестве базисного препарата можно использовать либо низкие дозы ИГКС, либо АЛТП . Исследование MOSAIC ставило перед собой цель сравнить уровень контроля астмы, достигнутый на фоне терапии пероральным монтелукастом и низкими дозами ингаляционного флутиказона по проценту дней без применения препаратов по экстренным показаниям через 1 год лечения у детей в возрасте 6-14 лет при легкой персистирующей БА. Исследование MOSAIC являлось рандомизированным одногодичным двойным слепым исследованием в двух параллельных группах. После 4 недель простого слепого вводного периода, в течение которого пациенты получали плацебо, пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы терапии: либо монтелукаст 5 мг в виде жевательной таблетки один раз в сутки перед сном или флутиказон 2 ингаляции 50 мкг 2 раза в сутки. Длительность лечения составляла 1 год. Все пациенты могли использовать ß 2 -агонисты короткого действия по требованию или пероральные стероиды. Интервалы между визитами в клинику составляли 4 месяца. Оценка контроля астмы проводилась с помощью раздела «контроль» Педиатрического опросника для оценки терапии астмы — PATAQ (Control domain of the Paediatric Asthma Therapy Assessment Questionnaire). Доля пациентов без приступов астмы составила 67,8% в группе монтелукаста и 74,4% в группе флутиказона. Отношение рисков составило 1,38 в пользу флутиказона (95% ДИ: 1,04, 1,84). В двух группах отмечены сходные изменения ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем: ОФВ1 увеличился после лечения как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона. В среднем использование ß2-агониста снизилось с 7,0 (исходно) до 2,6 ингаляции в неделю после терапии монтелукастом и с 7,2 до 2,3 ингаляции в группе флутиказона (статистически достоверной разницы нет). Средняя доля дней использования ß 2 -агониста уменьшилась с 38,0% (исходно) до 15,4% (после лечения) в группе монтелукаста и с 38,5% до 12,8% в группе флутиказона. После терапии монтелукастом количество эозинофилов периферической крови снизилось как в группе монтелукаста, так и в группе флутиказона (без статистически достоверной разницы).

Результаты исследования MOSAIC показали, что у детей в возрасте 6-14 лет с легкой персистирующей астмой монтелукаст был сопоставим с флутиказоном по увеличению доли дней без терапии астмы по экстренным показаниям. Оба препарата в целом хорошо переносились .

Для оценки приверженности к терапии в современной медицинской литературе используются ряд терминов: «сompliance», «adherence», «concordance».

Комплаенс («сompliance» — «приверженность») описывает степень, в которой пациент следует назначениям при приеме лекарств. Есть еще термин «соблюдение» («adherence»), который обладает меньшим количеством негативных смысловых связей («отцовская» модель отношений вместо парт-нерской). Альтернативный термин «concordance» («соответствие», «идентичность»), предложенный с целью отразить суть лечения как достижение общей цели врача и пациента, не получил широкого распространения. По мнению большинства исследователей, недостаточная приверженность к терапии БА ухудшает контроль над болезнью , увеличивает риск госпитализации , а также смертность, связанную с астмой , приводит к необоснованному увеличению дозировки лекарства или назначению дополнительного лечения, усложняя режим приема лекарств и увеличивая стоимость лечения . Несоблюдение больными предписанного режима обходится американской системе здравоохранения в $300 млрд/год .

Достаточно интересные результаты были получены при сравнении использования таблетированного препарата (монтелукаст) и ИГКС (беклометазон) в виде дозированного ингалятора. Цель исследования была оценить предпочтения/приверженность терапии при сравнении монтелукаста и ИГКС. Было обследовано 124 ребенка с астмой в возрасте 6-14 лет. Фаза наблюдения составила 6 месяцев . Дети, участвовавшие в исследовании, чаще выполняли назначения по применению монтелукаста, чем беклометазона. Средняя доля дней, в течение которых пациенты полностью выполняли назначения, составила 98% в группе монтелукаста и 83% в группе беклометазона. Различия между группами достигали 15% и были статистически значимыми (p < 0,001).

Выводы

1. Антилейкотриеновые препараты облегчают симптомы БА и являются препаратами для базисной терапии этого заболевания.
2. Монтелукаст рекомендован пациентам, страдающим астмой с сопутствующим аллергическим ринитом.
3. С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов включаются в качестве монотерапии детей с легкой персистирующей БА.
4. Монтелукаст приводит к значительному улучшению контроля БА у детей (в том числе и у детей 2-5 лет).
5. Монтелукаст снижает частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией, у детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей БА.
6. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.
7. Обладает противовоспалительным эффектом, комплементарным действию глюкокортикостероидов.

Литература

1. 2008-2012 Action Plan for the Global Strategy for the Prevention and Control of Noncommunicable Diseases. WHO. 2008.
2. International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley & Sons A/S. 2012.
3. Demoly P., Annunziata K., Gubba E., Adamek L . Repeated cross-sectional survey of patient-reported asthma control in Europe in the past 5 years // Eur Respir Rev. 2012; 21: 66-74.
4. Ghosh G., Manglik A. K., Roy S. Efficacy and Safety of Montelukast as Monotherapy in Children with Mild Persistent Asthma // Indian Pediatrics. 2006; v. 43: 780-785.
5. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna S., Kajosaari M., Klemola T., Malmberg L. P., Makkela M. J. The effect of montelukast on respiratory symptoms and lung function in wheezy infants // Eur Respir J. 2013; 41: 664-670.
6. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1-13.
7. Figueroa D. J., Breyer R. M., Defoe S. K. Expression of the cysteinyl leukotriene 1 receptor in normal human lung and peripheral blood leukocytes // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163 (1): 226-233.
8. Tintinger G. R., Feldman C., Theron A. J., Anderson R. Montelukast: More than a Cysteinyl Leukotriene Receptor Antagonist? // The Scientific World Journal. 2010, v. 10, 2403-2413.
9. Holgate S. T., Peters-Golden M. Introduction: the antiinflammatory role of cysteinyl leukotriene receptor antagonists in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (suppl 1): S1-4.
10. Krawiec M. E., Wenzel S. E. Leukotriene inhibitors and nonsteroidaltherapies in the treatment of asthma // Expert Opin Pharmacother. 2001; 2 (1): 47-65.
11. Drazen J. M. Anti-leukotrienes as novel anti-infl amatory treatments in asthma // Adv Exp Med Biol. 2002; 507: 217-221.
12. Parameswaran K., Liang H., Fanat A., Watson R., Snider D. P., O’Byrne P. M. Role for cysteinyl leukotrienes in allergeninduced change in circulating dendritic cell number in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114 (1): 73-79.
13. Jeffery P. K. The roles of leukotrienes and the effects of leukotriene receptor antagonists in the infl ammatory response and remodelling of allergic asthma // Clin Exp Allergy Rev. 2001; 1 (2): 148-153.
14. Wenzel S. E. The role of leukotrienes in asthma // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003; 69 (2-3): 145-155.
15. Shibata A., Katsunuma N., Tomikawa M., Tan A., Yuki K., Akashi K., Eto Y. Increased Leukotriene E4 in the Exhaled Breath Condensate of Children With Mild Asthma // Chest. 2006; 130: 1718-1722.
16. Increased Leukotriene E4 in the Exhaled Breath Condensate of Children With Mild Asthma. CHEST 2006; 130: 1718-1722.
17. Csoma Z., Kharitonov S. A., Barnes P. J. et al. Increased leukotrienes in exhaled breath condensate in childhood asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 1345-1349.
18. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M., Shtaif B., Blau H., Gil-Ad I., Weizman A., Varsano I. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma // J Allergy Clin Immunol. 1999, 104: 1162-1167.
19. Lex C., Zacharasiewicz A., Payne D., Wilson N. M., Nicholson A, Kharitonov S. A., Barnes P. J., Bush A. Exhaled breath condensate cysteinyl leukotrienes and airway remodeling in childhood asthma: a pilot study // Respiratory Research. 2006, 7: 63-69.
20. Bisgaard H., Zielen S., Garcia M., Johnston S. L., Gilles L., Menten J., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2-to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005, v. 171, p. 315-322.
21. Small I., Moreira A., Couto M. Practical approach to managing exercise-induced asthma in children and adults // Prim Care Respir J. 2013; 22 (1): 126-129.
22. Kemp J. P., Dockhorn R. J., Shapiro G. G. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6-to 14-year-old children with asthma // J. Pediatr. 1998; 133: 424-428.
23. Mastalerz L., Ni?ankowska E., Sanak M. et al. Clinical and genetic features underlying the response of patients with bronchial asthma to treatment with a leukotriene receptor antagonist // Eur J Clin Inves. 2002; 32: 949-955.
24. Kita T., Fujimura M., Ogawa H., Nakatsumi Y., Nomura S. Antitussive effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough variant asthma and atopic cough // Allergology Internetional. 2010; 59 (2): 185-192.
25. Garcia M. L., Wahn U., Gilles L., Swern A., Tozzi C. A., Polos P. Montelukast, Compared With Fluticasone, for Control of Asthma Among 6-to 14-Year-Old Patients With Mild Asthma: The MOSAIC Study // Pediatrics. 2005, v. 116, № 2, 360-369.
26. Bender B., Zhang L. Negative affect, medication adherence, and asthma control in children // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008, v. 122, № 3, p. 490-495.
27. Bender B., Milgrom H., Rand C., Ackerson L. Psychological factors associated with medication nonadherence inasthmatic children // Journal of Asthma. 1998, v. 35, № 4, p. 347-353.
28. Robertson C. F., Rubinfeld A. R., Bowes G. Pediatric asthma deaths in Victoria: the mild are at risk // Pediatric pulmonology. 1992, v. 13, № 2, p. 95-100.
29. Cramer J. A. Feedback on medication dosing enhances patient compliance // Chest. 1993, v. 104, № 2, p. 333-334.
30. Bender B. G., Rand C. Medication non-adherence and asthma treatment cost // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2004, v. 4, № 3, p. 191-195.
31. Lagos J. A, Marshall G. D. Montelukast in the management of allergic rhinitis / Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3 (2), p. 327-332
32. Chowdhury M. A. N., Uddin M. S., Das S., Hoque M. Montelukast in Allergic Rhinitis: A Review / Medicine tiday 2012 Volume 24 Number 02, p. 75-78
33. Brozek J. L., Bousquet J., Baena-Cagnani C. E., Bonini S., Canonica G. W., Casale T. B., van Wijk R. G., Ohta K., Zuberbier T., Scheunemann H. J. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 Revision // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 466-476.
34. Pedinoff A. P. G, Vandormael K., Ty mofyeyev Y., Smugar S. S., Reiss T. F., Korenblat P. E. A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma // J Asthma. 2010, 47 (10): 1078-1084. Epub 2010 Nov 3.
35. Majak P. Montelukast treatment may alter the early efficacy of immunotherapy in children with asthma // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 1220-1227.
36. Sicherer S. H. Clinical aspects of gastrointestinal allergy in childhood // Pediatrics. 2003; 111: 1609-1616.
37. Capsomidis A., Tighe M. Is oral montelucast beneficial in treating acute asthma exacerbations in children? // Arch Dis Child. 2010, 95: 948-950.

* Зилейтон в РФ не зарегистрирован.

** Пранлукаст в РФ не зарегистрирован.

Г. А. Новик , доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Abstract. Treatment of allergic inflammation with bronchial asthma patients has been analyzed. Indications to prescription of leukotriene receptor blocking agents are discussed, effectiveness of application of anti-leukotriene preparations with bronchial asthma including its application for children has been shown.

ЗИЛЕУТОН

Фармакодинамика .

ЗАФИРЛУКАСТ , МОНТЕЛУКАСТ

Фармакодинамика .

Фармакокинетика .

Таблица 2. Антилейкотриеновые препараты

Лекарственные взаимодействия .

Дозировка и формы выпуска указаны в табл . 2.

Нежелательные реакции :

головная боль;

Эта группа включает ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон, а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст и монтелукаст, представляющие собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии БА.

ЗИЛЕУТОН

Фармакодинамика . Уменьшает образование лейкотриенов С 4 , D 4 , E 4 и оказывает дополнительное блокирующее действие на лейкотриен В 4 , не характерное для блокаторов лейкотриеновых рецепторов.

Применяется для лечения легкой персистирующей астмы у взрослых и детей старше 12 лет. Проведенные клинические испытания показали меньшую клиническую эффективность зилеутона по сравнению с монтелукастом и зафирлукастом. В России в настоящее время не зарегистрирован.

ЗАФИРЛУКАСТ , МОНТЕЛУКАСТ

Стали использоваться в лечении БА в конце 90-х годов XX века, за рубежом включены в алгоритмы ступенчатой терапии. Рекомендованы в виде монотерапии на 1 и 2 ступенях лечения, и в качестве дополнительной терапии (например, в сочетании с ингаляционными ГК) — при более тяжелом течении астмы. Могут назначаться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также при лечении аспириновой астмы.

Фармакодинамика . Блокируют эффекты лейкотриенов, за счет чего подавляют сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов астмы и снижают число эозинофилов в периферической крови.

Фармакокинетика . Быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Пища снижает биодоступность на 20-25%, что не имеет клинического значения для монтелукаста и учитывается при назначении зафирлукаста. Хорошо распределяются в организме, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения — 2,7-5,5 часа. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ, минимальное количество — в неизмененном ввиде

мочой. При назначении монтелукаста больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; при применении зафирлукаста у больных с патологией печени необходимо соблюдать осторожность.

Таблица 2. Антилейкотриеновые препараты

Лекарственные взаимодействия .

Зафирлукаст является ингибитором микросомальных ферментов печени, замедляет метаболизм варфарина. В то же время он не оказывает влияния на метаболизм теофиллина, пероральных контрацептивов. Клинически значимых лекарственных взаимодействий монтелукаста зарегистрировано не было.

Дозировка и формы выпуска указаны в табл . 2.

Нежелательные реакции :

головная боль;

Диспептические явления, как правило, преходящие и не требуют отмены;

Повышение уровня трансаминаз (Зафирлукаст);

Повышение частоты инфекционных заболеваний;

Гриппоподобный синдром (монтелукаст

(Visited 130 times, 1 visits today)

Качество жизни больных, у которых диагностирована бронхиальная астма, часто затрудняют приступы кашля и . Однако, оптимально подобранная терапия, в том числе прием антилейкотриеновых фармакологических препаратов при бронхиальной астме, помогает значительно облегчить состояние пациентов, а также уменьшить количество и частоту обострений.

В последние десятилетия фармацевты успешно разработали и синтезировали новый класс лекарственных препаратов, блокирующих симптомы бронхиальной астмы. Лекарство препятствует работе рецепторов, с помощью которых проявляют свою активность лейкотриены - группа медиаторов воспалительных процессов в бронхах.

При бронхиальной астме лейкотриены выделяются в значительном объеме и именно от их активности зависит течение . Разработанные антилейкотриеновые лекарства являются антагонистами рецепторов лейкотриенов. Помимо астмы данная классификация фармакологических препаратов используется в лечении ринита с аллергическим компонентом и терапии атопического дерматита.

Механизм воздействия

Бронхиальная астма отличается развитием воспалительных процессов, имеющих инфекционное или аллергическое происхождение. Все лекарственные средства от бронхиальной астмы условно разделяются на две основные классификации: медикаменты , используемые во время приступов, и препараты для контроля заболевания, которые относятся к плановому лечению.

Плановая терапия - это назначение и прием лекарств, механизм действия которых нацелен на профилактику острых периодов, уменьшение отека бронхов, снятие воспаления в дыхательных путях и снижение чувствительности к некоторым аллергенам. Одними из таких препаратов являются антилейкотриеновые лекарства – новый класс медикаментов базисной терапии. Они обладают противокашлевым действием и слабым бронхорасширяющим эффектом. Кроме того, они заметно приглушают активность бронхиального воспаления.

ВАЖНО! Еще одна немаловажная особенность механизма действия антилейкотриеновых средств - заметное снижение осложнений и уменьшение выраженности заболевания, а также улучшение функции легких. Благодаря базисному способу лечения бронхиальную астму можно держать под контролем.

Выбор и дозировка любого лекарственного антилейкотриенового медикамента всегда решается только лечащим врачом. Терапия определяется врачом персонально для каждого больного, исходя из , частоты и тяжести болезни. В настоящее время лечение патологии предполагает ступенчатый подход, то есть дозировка препаратов может увеличиваться либо уменьшаться. Интенсивность терапии регулируется лечащим врачом, поэтому при ухудшении состояния здоровья пациента врач может увеличить количество и частоту приема антилейкотриенов (ступень вперед). Если же течение бронхиальной астмы контролируется уже 2-3 месяца, то дозировка медикамента может быть уменьшена (ступень назад).

Химическая структура лейкотриенов - жирные кислоты, образованные арахидоновой кислотой. Данные компоненты являются непосредственными участниками развития бронхиальной астмы. Лейкотриены способны вызвать отстроченные и более продолжительные спазмы бронхов. Прием медикаментов антилейкотриеновой классификации блокирует действие лейкотриенов.

Особенности применения антилейкотриенов

Специалисты отмечают, что данная группа препаратов предназначена для ликвидации бронхоспазмов, вызванных воспалением в слизистой оболочке дыхательных путей на фоне вирусного или инфекционного поражения. Они дополняют основное лечение и должны применяться довольно длительное время, даже при относительной стабилизации состояния здоровья пациента.

ВАЖНО! Согласно инструкции их нельзя использовать для снятия симптомов острого приступа удушья.

Антилейкотриены применяются для лечения взрослых больных с легкой либо с .

Возможные побочные эффекты

Антилейкотриеновые лекарства могут вызывать побочные эффекты, о которых должны быть информированы принимающие их больные. В некоторых случаях прием медикаментов вызывает:

• головные боли;
• нарушение деятельности печени и желудочно-кишечного тракта;
• ломоту в мышечных тканях и суставах;
• аллергические реакции в виде крапивницы.

Противопоказания к приему антилейкотриеновых медикаментов

Нельзя принимать лекарство при:

1. Тяжелых нарушениях деятельности печени.
2. и лактации.
3. При гиперчувствительности к одному из компонентов лекарства.
4. Детям до достижения 12 лет также не рекомендуется назначать данные медикаменты.

Какие бывают виды лекарств данной группы

Сейчас известны 4 группы средств, которые устраняют бронхоспазмы, и являются важным дополнением к базисной антиастматической терапии. Среди наиболее исследованных известны такие антилейкотриеновые препараты, как «Зилеутон», «Зафирлукаст», «Монтелукаст». Они сходны по клинической эффективности, действуют как противовоспалительные лекарства, препятствующие действию медиаторов воспалительных процессов. Средства, относящиеся к классификации «Антилейкотриены» используются для и в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астме.

ВАЖНО! Улучшение заметно только в случае регулярного приема медикамента.

Другие преимущества данной группы

Некоторые пациенты с бронхиальной астмой испытывают трудности с применением лечебных ингаляторов. Поэтому пероральный прием антилейкотриеновых средств облегчает ситуацию таких больных. Монотерапия данной классификацией лекарств возможна лишь при астме легкой степени тяжести. Осложненные виды болезни требуют комплексного лечения, в перечень препаратов которого часто включены антилейкотриены. Они позволяют постепенно снижать дозировку ингаляционных средств и системных глюкокортикостероидов. Также врачи отмечают эффективность данных медикаментов при аспириновом воспалении бронхов и .

Особенности приема некоторых средств

«Зилеутон» оказывает бронхорасширящее воздействие, которое может длиться до 5-6 часов после приема. Длительный прием препарата снижает потребность астматиков в использовании . Ежедневная дозировка для взрослых пациентов составляет 4 таблетки, которые следует запивать стаканом воды.

Препарат «Зафирлукаст» считается наиболее изученным и проверенным среди данной классификации лекарств. Лечебный эффект держится продолжительное время - до 5 часов. Успешно используется для профилактики спазма бронхов от холодного воздуха, приема аспирина или в результате физической нагрузки.

Средство «Сингуляр» – действие связано с блокадой лейкотриеновых рецепторов, в результате чего замедляется развитие спазмов, отек бронхов и увеличение секреции слизи.

Антилейкотриеновые варианты медикаментов показывают хорошие результаты не только в терапии бронхиальной астмы взрослых, но и детей. Последние исследования определяет их хорошую перспективу в лечении заболевания в педиатрии в ближайшем будущем.

Свое название лейкотриены получили в связи с тем, что впервые были обнаружены в лейкоцитах и отличались конъюгированной триеновой структурой. Установлено, что лейкотриены образуются в результате метаболических превращений арахидоновой кислоты, источником которой могут быть нейтрофилы, альвеолярные моноциты, макрофаги, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, активированные различными стимулами, и в первую очередь - аллергенами и разнообразными продуктами иммунных реакций. Далее метаболизм арахидоновой кислоты может идти по двум путям: циклооксигеназному и липоксигеназному. Под действием циклооксигеназы синтезируются простаноиды (простагландины, тромбоксаны). При участии фермента 5-липоксигеназы, активируемой специальным мембранным белком (FLAP), происходит расщепление арахидоновой кислоты с образованием неактивного и нестабильного ЛТА 4 , который в дальнейшем трансформируется в ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 . Последний является конечным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты и выводится из организма с мочой и желчью. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены объединяют общим термином «эйкозаноиды». В физиологических условиях лейкотриены присутствуют в организме в следовых количествах, тогда как в условиях аллергического воспаления их продукция значительно возрастает.

Рисунок 1– Пути превращения арахидоновой кислоты

Нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов может быть достигнута двумя способами – ингибированием образования этих медиаторов или блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP – five-lipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов (зилеутон) и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст).

Монтелукаст (Сингуляр) – селективный и высоко специфичный антагонист рецептора цистеиниловых лейкотриенов – наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета. После приема внутрь монтелукаст быстро и хорошо абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64-73%. Прием пищи не влияет на его абсорбцию. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 часа после приема таблетки (10 мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 часа после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг и в жевательных таблетках по 5 мг и 4 мг монтелукаста.

Показания к применению в педиатрической практике:

Для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;

Для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;

Для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказания: повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 2 лет.

Побочные эффекты: боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови.

Способ применения: внутрь независимо от приема пищи один раз в день на ночь взрослым и детям старше 15 лет – 10мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 2 до 6 лет – 4 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка), от 6 до 14 лет – 5 мг.

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено.

Жевательная таблетка содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст (Аколат) конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием лейкотриенов ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 . После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 часа. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 90% - с фекалиями.

Показания: см. показания для монтелукаста.

Противопоказания. Гиперчувствительность к компонентам препарата, возраст до 12 лет.

Побочные эффекты: головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Способ применения: Внутрь через 1,5-2 часа после приема пищи детям старше 12 лет по 20 мг 2 раза в сутки.

В последние десятилетия большое распространение в лечении бронхиальной астмы получили ингаляционные кортикостероидные препараты. Местное противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов проявляется в:

Торможении синтеза и/или снижении IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;

Повышении активности нейтральной эндопептидазы - фермента, разрушающего медиаторы воспаления;

Подавлении опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшении их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;

Снижении проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;

Снижении гиперреактивности бронхов;

Торможении М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и активности цГМФ.

К ингаляционным кортикостероидам, применяемым в настоящее время, относятся: беклометазон, флутиказон, будесонид, триамцинолон. Дозировки ингаляционных глюкокортикоидов приведены в таблице 6.

Таблица 6 – Дозировки ИГКС у детей

Ингаляционные кортикостероиды после абсорбции в легких хотя и всасываются в кровь, но подвергаются быстрой биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, что объясняет минимальное системное воздействие при их применении. Однако при длительном использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов возникает риск развития системных побочных эффектов: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие остеопороза, замедление роста, возникновение катаракты. К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относится кандидоз слизистых ротоглотки и дисфония, возникающая из-за дисфункции голосовых связок вследствие дистрофических нарушений и снижения тонуса в их мышцах. Для профилактики развития грибковой инфекции после каждой ингаляции ГКС необходимо тщательно прополоскать рот.