Предмет и задачи генетики, ее значение для медицины. Значение генетики в медицине

Генетика человека имеет большое значение для медицины, так как около 5% новорожденных появляются на свет с теми или иными генетически обусловленными отклонениями в развитии. В настоящее время уже известно более 5 тыс. форм генетически обусловленных болезней человека. Очевидна роль генетики в изучении наследственных болезней человека и способов их профилактики, лечения, а также путей предотвращения вредного воздействия на наследственность неблагоприятных факторов среды. Изучение наследственности и изменчивости человека затруднено вследствие невозможности применить многие стандартные подходы генетического анализа. В частности, невозможно осуществить направленное скрещивание или экспериментально получить мутации. Человек является трудным объектом для генетических исследований также из-за позднего полового созревания и малочисленности потомства. Тем не менее в генетике человека разработаны и успешно используются методы, применяемые для изучения наследственных болезней человека.

Генеалогический метод

Он состоит в изучении родословных на основе менделевских законов наследования. Этот метод позволяет установить характер наследования признака (аутосомный, сцепленный с полом, доминантный или рецессивный), а также его моногенность или полигенность. На основе полученных сведений прогнозируют вероятность проявления изучаемого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний. На рисунке 15.1 приведены условные обозначения, используемые при составлении родословных. Анализ родословной имеет значение для оценки риска проявления наследственного заболевания у конкретного члена той или иной семьи, т.е. необходим при проведении медико-генетического консультирования.

Рис. 15.1.

При аутосомном наследовании признак характеризуется равной вероятностью проявления у мужчин и женщин. Аутосомно-доминантное наследование - доминантный аллель реализуется в признак как в доминантном гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях (рис. 15.2). Однако для доминантных мутаций характерна низкая пе- нетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования.

Рис. 15.2. Аутосомно-доминантный тип наследования. I- IV - число поколений

При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный аллель реализуется в признак только у рецессивных гомозигот. Рецессивные заболевания у детей встречаются чаще при браках между фенотипически нормальными гетерозиготными родителями. У гетерозиготных родителей (Аа х Аа) вероятность рождения больных детей (аа ) составит 25%, такой же процент (25%) будут здоровы (АА), остальные 50% (Аа) будут также здоровы, но окажутся гетерозиготными носителями рецессивного аллеля. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений (рис. 15.3). Интересно отметить, что частота появления рецессивного потомства значительно повышается при близкородственных браках, так как концентрация гетерозиготного носительства у родственников значительно превышает таковую в общей массе населения.

Рис. 15.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования

Сцепленное с полом наследование характеризуется, как правило, неравной частотой встречаемости признака у мужчин и женщин и зависит от локализации соответствующего гена в X- или У-хромосоме. Напомним (см. параграф 13.1), что в!-и У-хромосомах человека имеются гомологичные участки, содержащие парные гены (см. рис. 13.4). Гены, локализованные в гомологичных участках, наследуются также, как и любые другие гены, расположенные в аутосомах. В негомологичном участке У-хромосомы находится ген, обусловливающий диф- ференцировку мужского пола, и ряд других генов. Они передаются от отца к сыну и проявляются только у мужчин (голандрический тип наследования). В %-хромосоме имеются два негомологичных участка, содержащих около 150 генов, которым нет аллельных в У-хромосоме. Поэтому вероятность проявления рецессивного аллеля у мальчиков более высока, чем у девочек. По генам, локализованным в половых хромосомах, женщина может быть гомозиготной или гетерозиготной.

Мужчина, имеющий только одну Z-хромосому, будет гемизиготным по генам, которым нет аллелей в У-хромосоме. Наследование, сцепленное с ^-хромосомой, может быть доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). Рассмотрим А-сцепленное рецессивное наследование на примере такого заболевания человека, как гемофилия (нарушение свертывания крови). Известный всему миру пример: носитель гемофилии королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну Леопольду и двум дочерям. Эта болезнь проникла в ряд королевских домов Европы и попала в Россию (рис. 15.4). В табл. 15.1 приводятся различные типы наследования.

Рис. 15.4. Родословная с ^-сцепленной рецессивной гемофилией А в европейских королевских домах

Типы наследования некоторых признаков человека

Таблица 15.1

Аутосомное наследование
	Доминантное	Рецессивное
	Карие, светло-карие или зеленые	Серые или голубые
	Длинные ресницы	Короткие ресницы
	Нос с горбинкой	Прямая или вогнутая переносица
	Узкая переносица	Широкая переносица
	Кончик носа смотрит прямо	Курносый нос
	Широкие ноздри	Узкие ноздри
	Свободная мочка	Приросшая мочка
	Полные губы	Тонкие губы
	Ямочка на подбородке	Гладкий подбородок
	Выдающиеся скулы
	Выступающие зубы и челюсти
	Толстая нижняя губа

Окончание

Аутосомное наследование
	Доминантный	Рецессивный
	Вьющиеся
	Обильная волосатость тела	Мало волос на теле
	Преждевременное поседение
	Темная кожа	Светлая кожа
	Веснушки	Отсутствие веснушек
	Праворукость	Леворукость
	Кисть с шестью или семью пальцами	Кисть с пятью пальцами
Сцепленное с А-хромосомой наследование
	Нормальное цветовое зрение	Дальтонизм
Свертывание	Нормальное свертывание крови	Гемофилия
Сцепленное с Y- хромосомой наследование
Гены, определяющие развитие мужского пола

В медицине началось в начале XX столетия, с понимания Гарродом и другими врачами, что законы наследования Менделя могут объяснить повторное появление отдельных заболеваний в семьях. В течение последующих 100 лет медицинская генетика выросла от небольшого раздела, занимающегося несколькими редкими наследственными заболеваниями, до признанной медицинской специальности, понятия и методы которой - важные компоненты диагностики и лечения множества заболеваний, как частых, так и редких.

И более того, в начале XXI в. завершен проект «Геном человека » - международное исследование, поставившее целью определить полное содержание генома человека как сумму генетической информации нашего вида (суффикс -оте - от греч. «все» или «полный»). Теперь мы можем изучать геном человека как единый цельный объект, а не по одному гену за раз. Медицинская генетика стала частью более широкой области - геномной медицины, проводящей крупномасштабный анализ генома человека, включая управление экспрессией генов, исследования вариабельности генов человека и взаимодействия генов со средой, с целью расширения возможностей медицины.

Медицинская генетика фокусирует внимание не только на пациенте, но на всей его семье. Исчерпывающая семейная история - важный первый шаг для анализа любого заболевания, независимо от того, генетическое оно или нет. Как указывал Чайлдс, «не уточнить семейную историю - плохая практика». Семейная история важна, поскольку она может быть определяющей в диагностике, она может указывать, что заболевание наследственное, может рассказать о естественной истории болезни и изменениях в ее течении, наконец, она может помочь выяснить тип наследования.

Кроме того, осознание семейного компонента в заболевании позволяет оценить риск для других членов семьи, нуждающихся в обследовании или профилактике, а пациенту и его семье может быть предложено медико-генетическое консультирование.

За последние несколько лет проект «Геном человека » сделал доступной полную последовательность всей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) человека, знание которой позволяет идентифицировать все гены человека, определить степень их изменчивости в различных популяциях и в конце концов понять то, как изменения в этих генах содействуют здоровью или болезни.

В партнерстве со всеми другими современными биологическими дисциплинами проект «Геном человека» революционно изменил медицинскую генетику, обеспечив понимание основ многих болезней и продвинув разработку дальнейших диагностических инструментальных средств, предупредительных мер и терапевтических методов, основанных на исчерпывающем представлении о структуре генома.

Генетика быстро становится центральным организационным звеном в медицинской практике. Вот только несколько примеров обширного массива приложений генетики и геномики в медицине сегодня.
Ребенок , имеющий многочисленные врожденные пороки развития и нормальный обычный хромосомный анализ, проходит геномный тест с высоким разрешением для исключения субмикроскопических хромосомных делеций или частичных трисомий.

Молодая женщина с семейной историей рака молочной железы получает целенаправленное обучение, интерпретацию проведенных обследований и поддержку консультанта, специализирующегося по наследственному раку молочной железы.

Акушер-гинеколог посылает образцы ворсин хориона, взятые у 38-летней беременной в лабораторию цитогенетики на обследование для исключения аномалий в количестве или структуре хромосом плода.

Гематолог объединяет семейную и медицинскую историю с исследованием генов молодого человека с глубоким венозным тромбозом (ГВТ), чтобы оценить преимущества и риски от введения антикоагулянтной терапии.

В онкологии применяют микрочиповый анализ экспрессии генов опухоли для определения прогноза и выбора тактики лечения.

Онколог тестирует пациентов на наличие генетических вариантов, которые могут предсказать хороший ответ или неблагоприятную реакцию на химиотерапевтический препарат.

Судебно-медицинский патолог использует базы данных генетических полиморфизмов в анализе образцов ДНК, полученных из останков жертв и их родственников, чтобы идентифицировать погибших (например, 11 сентября 2001 г. при нападении на Центр международной торговли в Нью-Йорке).

Обнаружение сигнального пути онкогенеза , активизируемого соматической мутацией, привело к разработке мощного специфического ингибитора данного пути, который успешно используют в лечении раковых опухолей. Генетические принципы и подходы не ограничиваются одной медицинской специальностью или субспециальностью, а проникают в различные области медицины.

Для того чтобы пациенты и их семьи получили максимальную пользу от расширяющихся генетических знаний, все врачи должны понимать основные принципы генетики человека. Эти принципы включают: существование альтернативных форм генов (аллелей) в популяциях; возможность появления сходных фенотипов, вызванных мутациями или вариантами различных генов; понимание того, что семейное заболевание может возникать вследствие вариантов генов, которые вызывают восприимчивость к болезни при взаимодействии генов между собой и с окружающей средой; роль соматических мутаций в развитии рака и старении; возможность пренатального диагноза, доклинического тестирования и массового скринирования населения; перспективы больших возможностей генотерапии.

Эти понятия в настоящее время влияют на всю медицинскую практику и в будущем станут только более важными.

За 50 лет профессиональной работы сегодняшнего выпускника и аспиранта всегда происходят значительные изменения в исследовании , развитии и использовании знаний в генетике и геномике, а также в использовании инструментальных средств в медицине. Однако трудно представить себе, чтобы любой другой период смог охватить изменения большие, чем те, что произошли за последние 50 лет, в течение которых наши представления в этой области прошли путь от первого осознания роли ДНК как активного носителя наследственности, до открытия молекулярной структуры ДНК и хромосом и определения полного кода генома человека. И пока, судя по ускоряющемуся темпу открытий в течение только прошлого десятилетия, можно быть уверенными в том, что мы еще лишь в начале революции в интеграции знаний генетики и геномики в практическое здравоохранение. Понимание языка и понятий медицинской генетики и оценка перспектив воздействия генетики и геномики на норму и патологию формируют основу пожизненного образования - неотъемлемую часть профессионального роста каждого медика.

Лекция: Значение генетики для медицины

Генетика человека и медицина

Генетика человека – это один из подразделов генетики, в рамках которого проводятся исследования закономерностей и механизмов изменчивости и наследования у человека.

Эта наука находится в тесной связи с антропологией и медициной. Ее подразделяют на:

антропогенетику – это наука, исследующая наследственность и изменчивость признаков, находящиеся в пределах нормы;

медицинскую генетику, занимающуюся изучением патологических изменений генома и предупреждением их появления.

Клиническая (медицинская) генетика, в частности, занимается изучением:

особенностей проявления патологических и нормальных признаков;

вероятности возникновения хронических заболеваний вследствие генетической предрасположенности и влияния внешней среды.

Ее основными задачами являются лечение заболеваний наследственного характера, их изучение, профилактика, выявление, а также определение путей предотвращения воздействия мутагенных факторов на геном человека.

Статистика показывает, что в человеческих популяциях частота заболеваний генетической природы составляет 2-4%. К ним относятся различные нарушения обмена веществ, также мутации обуславливают некорректное развитие и нарушения функций различных органов и их систем. Например, измененные гены становятся причиной наследственной глухоты, шестипалости, атрофии зрительного нерва и прочих.

При дефекте гена, в котором закодирована структура фермента, способного превращать фенилаланин в тирозин – возникает болезнь фенилкетонурия. При этом, накапливающийся в организме фенилаланин превращается в разнообразные токсины, оказывающие негативное влияние на нервную систему ребенка. Возникают судорожные припадки, нарушения рефлексов, ослабление умственного развития. Частота ее – 1:8000.

Известны хромосомные заболевания, такие как синдром Дауна, полисомия по Х-хромосоме у женщин и прочие, которые возникают в результате нарушения расхождения хромосом при образовании гамет. Диагностируется у 1 из 700 младенцев.
Многие хромосомные нарушения столь тяжелы, что дети если и рождаются, то имеют многочисленные пороки развития и погибают в раннем возрасте.

Мутагенные факторы генных нарушений

Причиной возникновения генных нарушений являются мутагенные факторы, которые подразделяются на физические, химические и биологические.

Физические. К ним относятся различные виды излучения – солнечный ультрафиолет, радиоактивное, другие коротковолновые его формы, а также экстремально высокая или сильно пониженная температура.

Химические . Это наиболее частая причина возникновения геномных нарушений. Ими могут оказаться:

нитраты и другие, использующиеся в качестве удобрений;

химически активные формы кислорода – пероксид в том числе;

сельскохозяйственные яды;

некоторые из пищевых добавок (цикламаты и др.);

нефтепродукты;

лекарственные средства.

А также многие виды бесконтрольно применяемых в косметике и быту химических средств.

Биологические . Это различные биологические вещества, попадающие или синтезирующиеся в организме:

некоторые вирусы и их токсины (вирусы гриппа, краснухи, кори);

окисленные липиды и другие продукты метаболизма, не выведенные из организма;

антигены различных микроорганизмов.

Химически активные вещества-мутагены могут образовывать с ДНК комплексные соединения. Такая, «обвешанная» посторонними молекулами ДНК мало того, что не может принимать участие в транскрипции и репликации, она изменяется, реагируя с агрессивными веществами, теряет куски своей структуры, что приводит к серьезным нарушениям генетического аппарата.

В настоящее время ведутся активные исследования в области генетической медицины. Даже по сравнению с 20-летней давностью, разработаны и введены в практику различные методы диагностики генетических нарушений плода на ранних стадиях беременности, проводятся различные комплексные анализы. Ведутся работы по секвенированию (расшифровке) человеческого генома.

Результаты исследований позволяют разрабатывать новые нормы для различных отраслей промышленности и сельского хозяйства, ограничивающие использование химических соединений, которые могут вызывать мутационные изменения.

Проводится постоянный мониторинг окружающей среды по различным параметрам.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.

Клиническая генетика в строгом смысле слова - прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение ее достижений к клиническим проблемам у пациентов или в их семьях: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика). В настоящее время клиническая генетика основывается на геномике, цитогенетике, биохимической генетике, иммуногенетике, формальной генетике, включая популяционную и эпидемиологическую, генетике соматических клеток и молекулярной генетике.

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Это направление синтезирует медицинские и генетические открытия и достижения, направляя их на борьбу с болезнями и улучшение здоровья людей.

Значение генетики для медицины

изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;

изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;

изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;

диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.

Профилактика наследственной патологии

Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.

С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на 3 категории: вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций); унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные); болезни с наследственной предрасположенностью.

Различают 3 вида профилактики наследственной патологии.

Первичная профилактика

Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека.

Планирование деторождения включает 3 основные позиции:

Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями) (см. рис. 5.28);

Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных);

Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека должно быть направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Это особенно важно для профилактики всей группы соматических генетических болезней (врожденные пороки развития, злокачественные новообразования, иммунодефициты и т.п.).

Вторичная профилактика

Вторичная профилактика состоит в прерывании беременности

при высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.

Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный практически пригодный метод при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика

Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип.

Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.

Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения.

Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии).

Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами третичной профилактики могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка манной кашей. В основе болезни лежит аллергия на злаковый белок глютен. Исключение глютена из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.

В генетическом плане можно выделить 5 подходов к профилактике наследственной патологии

Управление экспрессией генов

В середине 20-х годов XX века в экспериментах были обнаружены явления пенетрантности и экспрессивности, которые вскоре стали предметом изучения медицинской генетики. Выше отмечалось, что Н.К. Кольцов сформулировал понятие «евфеника», под которым он понимал формирование хороших качеств или исправление болезненных проявлений наследственности у человека путем создания соответствующих условий (лекарства, диета, воспитание и др.). Эти идеи стали реализовываться только в 60-х годах XX века, когда накопились сведения о первичных продуктах патологического гена и молекулярных механизмах патогенеза наследственных болезней. Зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, другими словами, управлять пенетрантностью ( частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном.) и экспрессивностью ( степень выраженности признака, определяемого данным геном. Может меняться в зависимости от генотипа, в который входит данный ген, и от условий внешней среды) .

По мере прогресса науки накапливаются сведения о методах профилактики наследственной патологии на разных стадиях онтогенеза - о лечебных или диетических воздействиях. Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в раннем постнатальном периоде, в связи с чем принцип третичной профилактики сравнительно простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.

Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития. Закладываются основы так называемой преконцепционной и пренатальной профилактики наследственных болезней (в течение нескольких месяцев до зачатия и до родов). Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребенка. Отмечено, что врожденные аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, получающих достаточное количество витаминов. Дальнейшая проверка показала, что если провести лечение женщин в течение 3-6 мес до зачатия и на протяжении первых месяцев беременности гипервитаминной (витамины С, Е, фолиевая кислота) диетой, то вероятность развития у ребенка аномалий нервной трубки существенно уменьшается. Это важно для семей, в которых уже есть больные дети, а также для популяций с высокой частотой патологических генов (например, по врожденным аномалиям нервной трубки - население Ирландии).

В перспективе могут быть разработаны новые методы внутриутробной коррекции патологического проявления генов, что особенно важно для семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности.

Опыт пренатальной терапии плодов женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы может служить отправной точкой для разработки методов лечения других наследственных болезней. Лечение проводится по следующему плану.

Беременным, имеющим риск рождения ребенка с врожденной гиперплазией коры надпочечников, до 10-й недели беременности назначают дексаметазон (20 мкг/кг) независимо от состояния и

пола плода. Дексаметазон подавляет секрецию андрогенов эмбриональными надпочечниками. Одновременно необходимо провести пренатальную диагностику пола плода и ДНК-диагностику мутаций в гене (путем либо биопсии хориона, либо амниоцентеза). Если обнаруживается, что плод мужского пола или что плод женского пола не поражен, то пренатальную терапию прекращают, а если у плода женского пола находят мутации в гомозиготном состоянии, то лечение продолжают до родов.

Пренатальное лечение низкими дозами дексаметазона вряд ли дает побочные эффекты. При наблюдении за детьми до 10-летнего возраста не обнаружено никаких отклонений. У женщин, получающих дексаметазон, наблюдаются небольшие побочные эффекты (колебания настроения, прибавка массы тела, повышение артериального давления, общий дискомфорт), но они согласны переносить эти неудобства ради здоровья дочерей. Положительные результаты лечения женских плодов с дефицитом 21-гидроксилазы существенно перевешивают отрицательные моменты.

Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, - прямой путь к профилактике таких болезней.

Профилактике поддаются все моногенные формы наследственной предрасположенности. Это исключение из среды обитания проявляющих факторов, в первую очередь фармакологических средств у носителей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аномальной псевдохолинэстеразы, мутантной ацетилтрансферазы. Это первичная (врожденная) непереносимость лекарств, а не приобретенная лекарственная болезнь.

Для работы в производственных условиях, провоцирующих болезненные состояния у лиц с мутантными аллелями (например, контакты со свинцом, пестицидами, окислителями), необходимо проводить отбор рабочих в соответствии с установленными принципами.

Хотя профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.

Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией

Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с условиями вынашивания, т.е. с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо наследственные болезни.

Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности.

Процедура пренатальной диагностики и особенно прерывание беременности должны проводиться с согласия женщины. Как указывалось выше, в некоторых семьях по религиозным соображениям беременность не может быть прервана.

Естественный отбор у человека в течение внутриутробного периода позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию тератаназии. Под термином «тератаназия» понимается естественный процесс просеивания (или отсеивания) плодов с врожденной патологией. Тератаназия может осуществляться путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Эти факторы как бы выявляют патологическое состояние и одновременно вызывают гибель плода. Некоторые экспериментальные доказательства в пользу такой точки зрения уже имеются. Научные разработки могут быть направлены на поиск методов индуцированной селективной гибели плода с патологическим генотипом. Методы должны быть физиологичными для матери и абсолютно безопасными для нормального плода.

Генная инженерия на уровне зародышевых клеток

Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее фундаментальный аспект профилактики) означает достаточно серьезное маневрирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции (Процесс искусственного введения в бактериальные клетки изолированных молекул фаговой ДНК, приводящий к образованию зрелого фагового потомства; также Т . - процесс искусственного переноса генетической информации в эукариотические клетки с помощью очищенной ДНК.) , обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена. Сложности этих задач очевидны, но интенсивные экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности их решения. Генно-инженерная профилактика наследственных болезней стала уже не утопией, а перспективой, хотя и неблизкой.

Предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений:

1. Первичная расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Можно надеяться, что для большинства наследственных болезней мутации будут секвенированы (определение последовательности нуклеотидов в гене .) в ближайшие годы. Интенсивно развивается функциональная геномика(раздел генетики, изучающий структуру и функционирование генома разл. организмов с помощью биол., физ.-хим. и компьютерных методов.) , благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.

2. Любые гены человека нетрудно получать в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.

3. Разработаны методы включения генов в геном человека с разными векторами или в чистом виде путем трансфекции.

4. Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).

5. В экспериментах на разных животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, мышь, коза, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.

Генно-инженерная профилактика наследственных болезней на уровне зигот разработана пока слабо, хотя выбор способов синтеза генов и способов их доставки в клетки уже достаточно широк. Решение вопросов трансгеноза у человека сегодня упирается не только в генно-инженерные трудности, но и в этические проблемы. Ведь речь идет о композиции новых геномов, которые создаются не эволюцией, а человеком. Эти геномы вольются в генофонд человечества. Какова будет их судьба с генетической и социальной точек зрения, будут ли они функционировать как нормальные геномы, готово ли общество принять на себя последствия неудачных исходов? Сегодня ответить на эти вопросы трудно, а без ответа на них нельзя начинать клинические испытания, поскольку произойдет безвозвратное вмешательство в геном человека. Без объективной оценки эволюционных последствий генной инженерии нельзя применять эти методы у человека (даже с медицинскими целями на стадии зигот). Генетика человека еще далека от полного понимания всех особенностей функционирования генома. Неясно, как геном будет работать после введения в него дополнительной генетической информации, как он будет вести себя после мейоза, редукции числа хромосом, в сочетании с новой зародышевой клеткой и т.п.

Все сказанное выше дало основание специалистам в области биомедицинской этики на международном уровне (ВОЗ, ЮНЕСКО,Совет Европы) временно воздержаться от проведения экспериментов, а тем более от клинических испытаний с трансгенозом зародышевых клеток.

Введение

Предмет и задачи генетики

Значение генетики

Заключение

Список используемой литературы

Введение

Генетика представляет собой одну из основных, наиболее увлекательных и вместе с тем сложных дисциплин современного

естествознания. Место генетики среди биологических наук и особый интерес к ней определяются тем, что она изучает основные

свойства организмов, а именно наследственность и изменчивость. В результате многочисленных - блестящих по своему замыслу и

тончайших по исполнению - экспериментов в области молекулярной генетики современная биология обогатилась двумя

фундаментальными открытиями, которые уже нашли широкое отражение в генетике человека, а частично и выполнены на клетках

человека. Это показывает неразрывную связь успехов генетики человека с успехами современной биологии, которая все больше и

больше становится связана с генетикой.

Первое - это возможность работать с изолированными генами. Она получена благодаря выделению гена в чистом виде и

синтезу его. Значение этого открытия трудно переоценить. Важно подчеркнуть, что для синтеза гена применяют разные методы, т.е.

уже имеется выбор, когда речь пойдет о таком сложном механизме как человек.

Второе достижение - это доказательство включения чужеродной информации в геном, а также функционирования его в клетках

высших животных и человека. Материалы для этого открытия накапливались из разных экспериментальных подходов. Прежде всего,

обнаружение синтеза ДНК на РНК-матрице. Кроме того, стимулированные идеей генетической инженерии опыты с профаговой

трансдукцией подтвердили возможность функционирования генов простых организмов в клетках млекопитающих, включая клетки

человека. Без преувеличения можно сказать, что, наряду с молекулярной генетикой, генетика человека относится к наиболее

прогрессирующим разделам генетики в целом. Ее исследования простираются от биохимического до популяционного, с включением

клеточного и организменного уровней.

Предмет и задачи генетики

Генетика - наука о наследственности и изменчивости. Наследственность обычно определяют как способность организмов во-

производить себе подобное, как свойство родительских особей передавать свои признаки и свойства потомству. Этим термином

определяют также сходство родственных особей между собой. Ч. Дарвин отмечал, что потомки, как правило, не являются точной

копией родительских особей, так как наряду с наследственностью им присуща изменчивость, которая проявляется в различиях

отдельных органов, признаков или свойств, или комплекса их у потомков по сравнению с родителями и родственными особями.

Задачей генетики является изучение передачи наследствен¬ности от родителей потомкам. Преемственность между

поколениями осуществляется путем полового, бесполого или вегетативного размножения. При половом размножении возникновение

нового поколения происходит в результате слияния материнской и отцовской половых клеток, поэтому потомки несут признаки обеих

родительских форм. Половые клетки составляют ничтожно малую долю многоклеточного организма. Они содержат наследственную

информацию - совокупность генов - единиц наследственности. Наследственная информация определяет четкий план онтогенеза, в

процессе которого развиваются и формируются специфические для данной особи свойства и признаки.

М. Е. Лобашов дает следующее определение: «Наследственностью называется свойство организмов обеспечивать

материальную и функциональную преемственность между поколениями, а также обусловливать специфический характер

индивидуального развития в определенных условиях внешней среды».

Наряду с термином «наследственность» в генетике применяют термины «наследование» и «наследуемость». Наследованием

называют процесс передачи наследственных задатков или наследственной информации от одного поколения другому, в результате

чего у потомков формируются определенные признаки и свойства, присущие родительским особям. Термином «наследуемость»

обозначают долю генетической изменчивости в общей фенотипической изменчивости признака в конкретной популяции животных или

растений.

Больше внимание в генетике уделяется изучению изменчивости- способности организмов изменяться под действием

наследственных и ненаследственных факторов. Различают наследственную (генотипическую) изменчивость и ненаследственную,

возникающую под влиянием внешней среды и проявляющуюся в виде модификаций.

Современное изучение наследственности и изменчивости ведется на разных уровнях организации живой материи -

молекулярном, клеточном, организменном и популяционном; при этом используют различные методы исследований.

Методы генетических исследований

Современная генетика изучает явления наследственности и изменчивости, опираясь на достижения различных отраслей,

биологии - биохимии, биофизики, цитологии, эмбриологии, микробиологии, зоологии, ботаники, растениеводства и животноводства.

Генетические исследования значительно обогатили теоретические области биологии, а также зоотехнию, ветеринарию, племенное

дело и разведение сельскохозяйственных животных, селекцию и семеноводство растений, медицину.

Основными объектами генетических исследований на молекулярном уровне являются молекулы нуклеиновых кислот-ДНК и

РНК, обеспечивающие сохранение, передачу и реализацию наследственной информации. Изучение нуклеиновых кислот вирусов,

бактерий, грибов, клеток растений и животных, культивируемых вне организма (in vitro), позволяет установить закономерности

действия генов в процессе жизне-деятельности клетки и организма.

Раздел генетики, изучающий явления наследственности на клеточном уровне, получил название цитогенегики. Клетка является

элементарной системой, содержащей в полном объеме генетическую программу индивидуального развития особи. Основными

объектами исследований с помощью цитологических методов являются клетки растений и животных как а организме (in vivo), так и

вне организма, а также вирусы и бактерии. В последние годы проводятся исследования соматических клеток, размножаемых вне

организма. Особое внимание уделяется исследованию хромосом и некоторых других органоидов клетки, содержащих ДНК, -

митохондрий, пластид, плазмид, а также рибосом, на которых осуществляется синтез полипептидных цепей - первичных молекул

белка.

Гибридологический метод впервые был разработан и применен Г. Менделем в 1856-1863 гг. для изучения наследования

признаков и с тех пор является основным методом генетических исследований. Он включает систему скрещиваний заранее

подобранных родительских особей, различающихся по одному, двум или трем альтернативным признакам, наследование которых

изучается. Проводится тщательный анализ гибридов первого, второго, третьего, а иногда и последующих поколений по степени и

характеру проявления изучаемых признаков. Этот метод имеет важное значение в селекции растений и животных. Он включает и так

называемый рекомбинационный метод, который основан на явлении кроссинговера - обмена идентичными участками в хроматидах

гомологических хромосом в профазе I мейоза. Этот метод широко используют для составления генетических карт, а также для

создания рекомбинантных молекул ДНК, содержащих генетические системы различных организмов.

Моносомный метод позволяет установить, в какой хромосоме локализованы соответствующие гены, а в сочетании с

рекомбинационным методом - определить место локализации генов в хромосоме.

Генеалогический метод - один из вариантов гибридологического. Его применяют при изучении наследования при¬знаков по

анализу родословных с учетом их проявления у жи¬вотных родственных групп в нескольких поколениях. Этот метод используют при

изучении наследственности у человека и животных, малоплодие которых имеет видовую обусловленность.

Близнецовый метод применяют при изучении влияния определенных факторов внешней среды и их взаимодействия с генотипом

особи, а также для выявления относительной роли генотипической и модификационной изменчивости в общей изменчивости признака.

Близнецами называют потомков, родившихся в одном помете одноплодных домашних животных (крупный рогатый скот, лошади и

др.).

Различают два типа близнецов - идентичные (однояйцовые), имеющие одинаковый генотип, и неидентичные (разнояйцовые),

возникшие из раздельно оплодотворенных двух или более яйцеклеток.

Мутационный метод (мутагенез) позволяет установить характер влияния мутагенных факторов на генетический аппарат клетки,

ДНК, хромосомы, на изменения признаков или свойств. Мутагенез используют в селекции сельскохозяйственных растений, в

микробиологии для создания новых штаммов бактерий. Он нашел применение в селекции тутового шелкопряда.

Популяционно-статистический метод используют при изучении явлений наследственности в популяциях. Этот метод дает

возможность установить частоту доминантных и рецессивных аллелей, определяющих тот или иной признак, частоту доминантных и

рецессивных гомозигот и гетерозигот, динамику генетической структуры популяций под влиянием мутаций, изоляции и отбора. Метод

является теоретической основой современной селекции животных.

Феногенетический метод позволяет установить степень влияния генов и условий среды на развитие изучаемых свойств и

признаков в онтогенезе. Изменение в кормлении и содержании животных влияет на характер проявления наследственно

обусловленных признаков и свойств.

Составной частью каждого метода является статистический анализ - биометрический метод. Он представляет собой ряд

математических приемов, позволяющих определить степень достоверности полученных данных, установить вероятность различий

между показателями опытных и контрольных групп животных. Составной частью биометрии являются закон регрессии и

статистический закон наследуемости, установленные Ф. Гальтоном.

В генетике широко используют метод моделирования с помощью ЭВМ для изучения наследования количественных признаков в

популяциях, для оценки селекционных методов - массового отбора, отбора животных по селекционным индексам. Особенно широкое

применение данный метод нашел в области генетической инженерии и молекулярной генетики.

Основные этапы развития генетики

К началу XX в. в растениеводстве и животноводстве был накоплен экспериментальный материал о наследовании потомками

признаков родительских форм. Особенно ценные данные были получены во второй половине XVIII в. И. Кёльрейтером, который

изучал полученные им гибриды у 54 видов растений и установил ряд закономерностей в наследовании признаков: равное влияние на

признак отцовской и материнской форм, возврат признака у гибрида к одной из исходных родительских форм. Он впервые обратил

внимание на дискретный характер наследования признаков, установил наличие пола у растений. Важное значение имели работы О.

Сажре и Ш. Нодена во Франции, Т. Найта в Англии, А. Т. Болотова и К. Ф. Рулье в России, а также многих других ученых и

практиков, которые наблюдали и описывали характер наследования признаков у растений и животных при внутривидовом и

межвидовом скрещиваниях.

Ч. Дарвин (1809-1882) в своей работе «Происхождение видов» (1859) и в последующих трудах обобщил опыт и наблюдения

практиков и естествоиспытателей по изучению явлений наследственности и изменчивости, которые наряду с отбором являются

движущими факторами эволюции органической природы. В работе «Временная гипотеза пангенезиса» Дарвин сделал попытку

объяснить, каким образом осуществляется передача признаков и свойств от родителей потомкам. Эволюционная теория Дарвина

сыграла важную роль в дальнейшем развитии генетики, обусловила возникновение ряда гипотез и теорий, объясняющих сущность

наследственности и изменчивости.

Основоположником генетики принято считать Г. Менделя (1822-1884), который впервые разработал метод научного подхода к

изучению наследственности и в своих опытах с растительными гибридами установил важнейшие законы наследования признаков.

Результаты своих исследований Мендель доложил на заседании общества естествоиспытателей в г. Брно (Чехословакия) и

эта работа не была должным образом оценена современниками и во второй половине XIX в. не оказала существенного влияния на

дальнейшее развитие генетики.

В 1900 г. Г. де Фриз (1848-1935) в Голландии, К. Корренс (1864-1933) в Германии и Э. Чермак (1871 - 1962) в Австрии

независимо друг от друга установили, что полученные ими результаты по наследованию признаков у растительных гибридов

полностью согласуются с данными Г. Менделя, который за 35 лет до них сформулировал правила наследственности. Г. де Фриз

предложил установленные Г. Менделем правила называть законами наследования признаков.

С 1900 г. началось интенсивное развитие науки о наслед¬ственности и изменчивости, и в 1906 г. по предложению английского

ученого В. Бэтсона (1861 - 1926) она получила название «генетика» от латинского слова gепео - порождаю. На различных видах

животных и растений были проверены законы Г. Менделя и установлена их универсальность. Вместе с тем имеющиеся отклонения в

фенотипическом проявлении признаков у гибридов, в характере расщепления гибридов показали сложные взаимодействия генов.

Важную роль в развитии генетики сыграли исследования В. Бэтсона, который изучал наследование признаков у кур, бабочек,

лабораторных грызунов; шведского ученого Г. Нильссона-Эле по генетике количественных признаков и полимерии; датчанина В.

Иоганнсена (1857- 1927), создавшего учение о чистых линиях, которым были предложены термины «ген», «генотип», «фенотип».

Цитологические исследования Т. Бовери (1862-1915) показали наличие параллелизма в поведении хромосом в мейозе и при

оплодотворении с наследованием признаков у гибридов, что послужило предпосылкой для развития хромосомной теории

наследственности, основоположником которой является Т. Г. Морган (1861 -1945), который вместе с А. Стертевантом (1892-1970) и

К- Бриджесом (1889-1938) установил, что наследственные факторы - гены - локализованы в хромосомах клеточного ядра. Этими

учеными был разработан метод составления генетических карт, доказан хромосомный Механизм определения пола. Хромосомная

теория наследственности была крупнейшим достижением генетики и сыграла ведущую роль в ее дальнейшем развитии, становлении

молекулярной биологии.

Большой интерес к генетическим исследованиям был и у русских ученых. В 1912 г. в России вышла книга профессора Е. А.

Богданова (1872-1931) «Менделизм», в которой были представлены исследования в области генетики. Ю. А. Филипченко (1882-1930)

Петроградском университете, написал целую серию работ по частной генетике растений и животных. В этот период стали интенсивно

развиваться генетические исследования, связанные с прикладными вопросами сельского хозяйства, например сравнительная

генетика как теоретическая основа селекции культурных растений, блестяще разработанная Н. И. Вавиловым (1887-1943),

установившим один из величайших законов генетики - закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. И. В. Мичурин

(1855-1935) на основании экспериментальной работы теоретически обосновал закономерности наследования признаков у многолетних

плодовых растений. В последующие годы в СССР были созданы генетические школы Н. К. Кольцова (1872-1940), А. С.

Серебровского (1892-1948), М. Ф. Иванова (1871-1935). С. Н. Давиденков (1880-1961) разрабатывал проблемы медицинской генетики.

Важное значение для развития генетики имели работы по получению и изучению индуцированных мутаций. О возможности

спонтанного изменения признака или свойства у отдельных особей писал Ч. Дарвин. В 1902 г. Г. де Фриз создал и опубликовал

основные теоретические положения мутационной теории. В 1925 г. Г. А. Надсон и Г. С. Филиппов в Ленинграде наблюдали

мутационные изменения у дрожжевых и плесневых грибов под действием ионизирующей радиации. В 1927 г. в США Г. Меллером

(1890-1967) были получены мутации у плодовой мушки (drosophila melanogaster) в результате воздействия рентгеновских лучей. Эти

работы послужили началом широкого круга исследований по изучению характера мутационной изменчивости, разработке методов их

получения, проверке и поискам факторов, вызывающих мутации. Большой вклад в развитие мутагенеза и его прикладное

использование внесли советские генетики Н. П. Дубинин, В. В. Сахаров, М. Е. Лобашов, С. М. Гершензон, И. А. Рапопорт. В

растениеводстве успешно разрабатывается методика получения геномных мутаций, обусловленных изменением числа хромосом в

клетках растений, - полиплоидия. А. Р. Жебрак, Л. П. Бреславец получили полиплоидные формы у растений. Г. Д. Карпеченко

экспериментально показал возможность создания новых видов растений методом аллополиплоидии. В. А. Рыбин осуществил

ресинтез (воссоздание) существующего вида растений - культурной сливы.

В развитие генетики популяций и разработку генетических основ эволюционной теории большой вклад внесли русские ученые С.

С. Четвериков (1880-1959), И. И. Шмальгаузен (1884- 1963), Н. П. Дубинин. Для разработки генетических методов селекции

животных важное значение имели работы М. Ф. Иванова, А. С. Серебровского, С. Г. Давыдова и др.

С 1944 г. начались интенсивные исследования явлений на-следственности и изменчивости на молекулярном уровне. В 1944 г.

американский генетик О. Звери с сотрудниками показал, что ведущая роль в сохранении и передаче наследственной информации

принадлежит ДНК. Это открытие послужило началом развития молекулярной генетики. Важное значение для развития молекулярной

генетики имели успехи в области биохимии нуклеиновых кислот, проводимые В. А. Энгельгардом и его сотрудниками в Институте

молекулярной биологии АН СССР, американским биохимиком Э. Чаргаффом и др.

В 1953 г. Ф. Крик и Д. Уотсон разработали модель структурной формулы молекулы ДНК; в 1961-1965 гг. М. Ниренберг и С.

Очао расшифровали генетический код. Было установлено, что дезоксирибонуклеиновая кислота содержит наследственную

информацию, специфическую для каждого вида и особи, и что гены являются функциональными единицами гигантских молекул ДНК,

Facebook

Twitter

Вконтакте

Одноклассники

Google+