Классификация. Акинетико-ригидный синдром
Акинетико-ригидный синдром (греч. akinē tos неподвижный; лат. rigidus жесткий. твердый; синоним: амиостатический симптомокомплекс, гипокинетико-гипертонический симптомокомплекс)- двигательные расстройства, выражающиеся понижением двигательной активности, замедлением произвольных движений и повышением мышечного тонуса по пластическому типу. А.-р. с. наблюдается при дрожательном е, после перенесенных ов (эпидемического летаргического, японского, а Сент-Луис), в результате а сосудов головного мозга, токсического воздействия, например при отравлении марганцем, угарным газом, как побочное явление при лечении препаратами фенотиазинового ряда, раувольфии, метилдофа и др., при гепато-церебральной дистрофии, после черепно-мозговой травмы и др.
Акинетико-ригидный синдром является следствием поражения экстрапирамидной системы и прежде всего черного вещества и базальных ядер (нигральный синдром). В его развитии играет определенную роль наследственно обусловленная неполноценность энзимных механизмов контроля обмена катехоламинов в головном мозге, проявляющаяся уменьшением концентрации дофамина в базальных ядрах и черном веществе. Генетически обусловленная неполноценность подкорковых структур может проявляться под воздействием различных внешних факторов.
Замедленность произвольных движений (брадикинезия) при А.-р. с. достигает различных степеней, вплоть до невозможности двигаться (акинезия); отмечаются понижение двигательной активности (гипокинезия), пластическое повышение мышечного тонуса (ригидность), исчезновение содружественных движений (синкинезий), таких, как движения рук при ходьбе, мелких содружественных движений, придающих индивидуальную особенность произвольным движениям, жестикуляции, мимике (амимия). Речь больных становится монотонной,
невнятной. В результате нарастания мышечного тонуса развивается своеобразная поза больного. У многих больных выявляется ритмичный , имеющий малую частоту и прекращающийся при целенаправленных движениях (см. Паркинсонизм ). При повышении мышечного тонуса до степени ригидности (акинетико-ригидный синдром Ферстера) больной теряет возможность двигаться. При пассивных движениях конечность может долго оставаться в приданном ей положении, возникают парадоксальные феномены Вестфаля (см. Вестфаля симптомы ).Диагноз ставят на основании клинических данных, однако развернутая клиническая картина наблюдается не у всех больных с А.-р. с. Так, при лечении нервно-психических заболеваний препаратами фенотиазинового ряда и после хирургического лечения а могут возникать гипокинезия и скованность без повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу.
Лечение направлено на основное заболевание. Наряду с этим применяют препараты, снижающие мышечный тонус (миорелаксанты), противопаркинсонические средства. При безуспешности консервативного лечения в ряде случаев проводят стереотаксические нейрохирургические операции (см. Функциональная нейрохирургия ). Для решения вопроса о нейрохирургическом лечении больного следует направить в специализированный стационар.
Прогноз определяется основным заболеванием. При А.-р. с., обусловленном интоксикацией и побочным действием лекарственных препаратов, устранение этих факторов может вести к исчезновению характерных для этого синдрома расстройств.
Библиогр.: АрушанянЭ.Б. О нейролептическом е и поздней дискинезии и методах фармакологической коррекции этих патологических состояний, Журн. невропат. и психиат., т. 85, № 2, с. 268, 1985, библиогр.; Болезни нервной системы, под ред. П.В.Мельничука, т. 2, с. 105, М., 1982; КаменецкийВ.К. Лечение больных сосудистым паркинсонизмом препаратами наком и мадопар. Клин. мед., т. 62, № 4, с. 112, 1984, библиогр.; КуракоЮ.Л. и ВолянскийВ.Е. Новые направления в современной фармакотерапии
Акинетико-ригидный синдром , также называемый амиостатическим симптомокомплексом, амиостатическим синдромом, - двигательные расстройства, проявляющиеся бедностью и замедлением активных движений и своеобразным повышением мышечного тонуса. Представляет собой ядро клинической картины болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма.
Термин «амиостатический симптомокомплекс», предложенный в 1915 году известным немецким неврологом Штрюмпелем, в настоящее время употребляется редко.
Этиология
Причины акинетико-ригидного синдрома разнообразны:
- Болезнь Паркинсона.
- Последствия перенесенных энцефалитов (эпидемического летаргического, японского, энцефалита Сент-Луис).
- Атеросклероз сосудов головного мозга.
- Отравления (марганцем, угарным газом).
- Побочные явления при лечении нейролептиками фенотиазинового ряда, раувольфией, метилдофой и др.
- Гепатоцеребральная дистрофия.
- Черепно-мозговая травма.
- Другие причины.
Клиническая картина
Характерны следующие проявления:
- Замедление произвольных движений (брадикинезия ), которое достигает различных степеней, вплоть до невозможности садиться, вставать, двигаться (акинезия ).
- Воскоподобное повышение мышечного тонуса (пластический тонус по Шеррингтону ).
- Выпадение содружественных движений: отсутствуют движения рук при ходьбе, поворот головы в сторону взгляда и т. п.; выпадают также мелкие содружественные движения, которые придают индивидуальную особенность каждому произвольному движению.
- Нарушение выразительных движений, например жестикуляции, мимики (развивается амимия ).
- В результате изменения мышечного тонуса возникают мышечные контрактуры , фиксирующие конечности и туловище, чем обусловлена своеобразная поза больного.
При резком повышении мышечного тонуса до степени ригидности (акинетико-ригидный синдром Ферстера ) пациент может оказаться полностью обездвижен. При пассивных движениях конечности остаются в приданных им положениях. В результате патологической возбудимости мышц на растяжение возникает парадоксальный феномен Вестфаля .
Бедность движений и повышение мышечного тонуса по пластическому типу выявляются не у всех больных с акинетико-ригидным синдромом. Так, при применении некоторых препаратов фенотиазинового ряда при лечении нервно-психических расстройств в качестве побочных действий могут возникать двигательные нарушения - скованность, обездвиженность - без повышения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу.
Прочитайте:
|
По ведущему синдрому:
Акинетико-ригидный синдром
Гиперкинез
Болезнь Паркинсона(дрожательный паралич) - наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенерантностью. Начинается после 50 лет и имеет хроническое течение. В основе заболевания лежит дегенеративный процесс в черной субстанции, приводящий к уменьшению катехоламинов и серотонина и относительному увеличению ацетилхолина и гистамина.
Дофамин выполняет самостоятельную медиаторную функцию в реализации двигательных актов. В норме концентрация дофамина в базальных узлах во много раз превышает его содержание в других структурах нервной системы. Ацетилхолин является медиатором возбуждения между полосатым телом, бледным шаром и черным веществом. Дофамин является его антагонистом, действуя тормозяще. При поражении черного вещества и бледного шара снижается уровень дофамина в хвостатом ядре и скорлупе, нарушается соотношение между дофамином и норадреналином, возникает расстройство функций экстрапирамидной системы. В норме импульсация модулируется в сторону подавления хвостатого ядра, скорлупы, черного вещества и стимулирования бледного шара. При выключении функции черного вещества возникает блокада импульсов, поступающих из экстрапирамидных зон коры большого мозга и полосатого тела к передним рогам спинного мозга. В то же время к клеткам передних рогов поступают патологические импульсы из бледного шара и черного вещества. В результате усиливается циркуляция импульсов в системе альфа– и гамма‑мотонейронов спинного мозга с преобладанием альфа‑активности, что приводит к возникновению паллидарно‑нигральной ригидности мышечных волокон и тремора – основных признаков паркинсонизма.
Эпидемиология. Заболевание встречается у 60–140 на 100 000 населения; частота его резко увеличивается с возрастом. Согласно статистическим данным, дрожательный паралич встречается у 1 % населения до 60 лет и у 5 % более старшего возраста. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.
Классификация
клинические формы: ригидно‑брадикинетическая, дрожательно‑ригидная и дрожательная
Клиническая картина заболевания включает в себя акинезию(гипокинезию), мышечную ригидность и дрожание. Заболевание начинается с повышения тонуса мышц туловища и конечностей по экстрапирамидному типу. Это сопровождается патологической осанкой:туловище согнуто, голова наклонена вперед и вниз, руки согнуты в локтевых, лучезапястных и фаланговых суставах, нередко плотно приведены к боковым поверхностям грудной клетки, туловища а ноги - в коленных суставах. При пассивном движении конечностью отмечаются своеобразное мышечное сопротивление вследствие повышения тонуса мышц‑антагонистов, феномен «зубчатого колеса» (возникает впечатление, что суставная поверхность состоит из сцепления двух зубчатых колес). Повышение тонуса мыщц‑антагонистов при пассивных движениях можно определить следующим приемом: если поднять голову лежащего, а потом резко отпустить руку, то голова не упадет на подушку, а опустится относительно плавно. Иногда голова в положении лежа несколько приподнята – феномен «воображаемой подушки».
Лицо маскообразное, движения замедлены, бедны, содружественные движения отсутствуют. Темп произвольных движений с развитием заболевания постепенно замедляется, иногда довольно рано может наступить полная обездвиженность. Походка характеризуется мелкими шаркаюшими шагами. Нередко наблюдается склонность к непроизвольному бегу вперед (пропульсии). Если толкнуть больного вперед, он бежит, чтобы не упасть, как бы «догоняя свой центр тяжести». Часто толчок в грудь ведет к бегу назад (ретропульсии), в сторону (латеропульсии). Эти движения наблюдаются также при попытке сесть, встать, откинуть голову назад. Часто при резко выраженном синдроме позы больного напоминают каталептические. Акинез и пластическая гипертония особенно резко проявляются в мускулатуре лица, жевательных и затылочных мышцах, мышцах конечностей. При ходьбе отсутствуют содружественные движения рук (ахейрокинез). Речь тихая, монотонная, без модуляций, с наклонностью к затуханию в конце фразы.
На фоне скованности отмечается тремор в пальцах рук, а затем и в других участках тела. Тремор больше выражен в покое и уменьшается при активных движениях. Нередко под влиянием эмоций больной как бы растормаживается и может совершать быстрые целенаправленные движения. Ригидность и дрожание не у всех больных выражены равномерно: у одних может превалировать ригидность, у других - дрожание.
Тремор – характерный, хотя и не обязательный для синдрома паркинсонизма симптом. Это ритмичное, регулярное, непроизвольное дрожание конечностей, лицевой мускулатуры, головы, нижней челюсти, языка, более выраженное в покое, уменьшающееся при активных движениях. Частота колебаний 4–8 в секунду. Иногда отмечаются движения пальцами в виде «скатывания пилюль», «счета монет». Тремор усиливается при волнениях, практически исчезает во сне.
Интеллект обычно не страдает, пирамидных знаков нет, функции сфинктеров не нарушены. Вегетативные нарушения проявляются в виде сальности кожи лица и волосистой части головы, себореи, гиперсаливации, гипергидроза, трофических нарушений в дистальных отделах конечностей. Выявляется нарушение постуральных рефлексов. Сухожильные рефлексы, как правило, без отклонений. При атеросклеротическом и постэнцефалитическом паркинсонизме могут определяться повышение сухожильных рефлексов и другие признаки пирамидной недостаточности. При постэнцефалитическом паркинсонизме встречаются так называемые окулогирные кризы – фиксация взора кверху в течение нескольких минут или часов; иногда голова при этом запрокинута. Кризы могут сочетаться с нарушением конвергенции и аккомодации (прогрессирующий супрануклеарный паралич).
Ригидно‑брадикинетическая форма характеризуется повышением тонуса мышц по пластическому типу, прогрессирующим замедлением активных движений вплоть до обездвиженности; появляются мышечные контрактуры, флексорная поза больных. Эта форма паркинсонизма, наиболее неблагоприятная по течению, чаще наблюдается при атеросклеротическом и реже при постэнцефалитическом паркинсонизме. Дрожательно‑ригидная форма характеризуется тремором конечностей, преимущественно их дистальных отделов, к которому с развитием заболевания присоединяется скованность произвольных движений. Для дрожательной формы паркинсонизма характерно наличие постоянного или почти постоянного средне– и крупноамплитудного тремора конечностей, языка, головы, нижней челюсти. Тонус мышц нормальный или несколько повышен. Темп произвольных движений сохранен. Эта форма чаще встречается при постэнцефалитическом и посттравматическом паркинсонизме.
Данные лабораторных и функциональных исследований. При посттравматическом паркинсонизме выявляется повышение давления цереброспинальной жидкости при нормальном клеточном и белковом ее составе. При паркинсонизме, возникающем вследствие отравления окисью углерода, в крови обнаруживается карбоксигемоглобин, при марганцевом паркинсонизме – следы марганца в крови, моче, цереброспинальной жидкости. Глобальная электромиография при дрожательном параличе и паркинсонизме выявляет нарушение электрогенеза мышц – повышение биоэлектрической активности мышц в покое и наличие ритмических групповых разрядов потенциалов. При ЭЭГ обнаруживаются преимущественно диффузные негрубые изменения биоэлектрической активности головного мозга.
Диагностика и дифференциальный диагноз. В первую очередь следует дифференцировать болезнь Паркинсона от синдрома паркинсонизма. Для постэнцефалитического паркинсонизма характерны глазодвигательные симптомы; могут наблюдаться кривошея, явления торсионной дистонии, которые никогда не наблюдаются при дрожательном параличе. Встречаются нарушения сна, дыхательные дискинезии с приступами зевоты, кашля, адипозогенитальные нарушения, вегетативные пароксизмы. Посттравматический паркинсонизм достоверно можно диагностировать у больных молодого и среднего возраста. Заболевание развивается после тяжелой, иногда повторной черепно‑мозговой травмы. Для посттравматического паркинсонизма нехарактерны антеретропульсии, судорога взора, расстройства жевания, глотания, дыхания, каталептоидные явления. В то же время часто встречаются вестибулярные расстройства, нарушение интеллекта и памяти, зрительные галлюцинации (вследствие поражения коры большого мозга). Нередко отмечаются регредиентное течение или стабилизация патологического процесса. Для диагностики марганцевого паркинсонизма имеют значение анамнез (сведения о работе в контакте с марганцем или его окислами), обнаружение марганца в биологических жидкостях. Диагностика оксиуглеродного паркинсонизма базируется на определении в крови карбоксигемоглобина.
При атеросклеротическом паркинсонизме дрожание и ригидность сочетаются с признаками церебрального атеросклероза или возникают после острых нарушений мозгового кровообращения. Выявляются очаговые неврологические симптомы в виде пирамидной недостаточности, выраженных псевдобульбарных симптомов. Часто определяется унилатеральность ригидности и скованности. В крови обнаруживается дислипидемия, характерная для атеросклероза. Регистрируются определенные изменения РЭГ в виде уплощения пульсовых волн.
В лечении болезни Паркинсона ведущую роль играют специфические лекарственные средства патогенетического и симптоматического действия. Для воздействия на ригидность, брадикинезию и дрожание применяют центральные холинолитики (атропин, скополамин, кофбелладол, тропацин, ридинол, когектин, норакин и др.) и препараты фенотиазинового ряда, обладающие наряду с центральным Н-холинолитическим действием противогистаминными и ганглио-блокирующими свойствами (динезин, парсидол), способствуют расслаблению поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, уменьшают насильственные движения и явления брадикинезии.. Заметно снижают спастичность мышц и тремор мидокалм и курареподобные холино-литические средства периферического действия (кондельфин и мелликтин). Эффективным противопаркинсоническим средством является медантан (амантадинагидрохлорид) (по 100 мг внутрь после еды 2 раза в день). Предшественник дофамина L-ДОФА относится к наиболее действенным патогенетическим средствам. Эффект объясняется восстановлением нарушенного равновесия холинергической системы и системы дофамина, поскольку ацетилхолин в черной субстанции, бледном шаре и полосатом теле играет роль медиатора возбуждения, а дофамин оказывает тормозящее медиаторное действие. Леводопа (L-ДОФА) принимают внутрь после еды по 250-375 мг 2-3 раза в день, увеличивая дозу до получения эффекта, но не более 3000-5000 мг в день. Леводопа можно сочетать с холинолитическими препаратами. В последние годы в практику лечения паркинсонизма вошли наком и мадопар (сочетание L-ДОФА с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы), применение которых позволяет пользоваться меньшими дозами леводопа, получая при этом хороший эффект.
Хирургическое лечение. Несмотря на большие успехи, достигнутые в медикаментозном лечении паркинсонизма, возможности его в ряде случаев ограничены. Обычно производится локальное разрушение вентролатерального ядра зрительного бугра, субталамических структур или бледного шара. В последние годы для лечения паркинсонизма используется также имплантация эмбриональной ткани надпочечника в полосатое тело.
Эссенциальный тремор (ЭТ) обозначают по-разному - доброкачественный, эссенциальный, врожденный, семейный, идиопатический. Распространенность ЭТ составляет примерно 300-415"на 100 000 населения. Среди лиц старше 40 лет.ЭТ встречается в 0,5-5,5 % случаев. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Заболевание обычно дебютирует в среднем возрасте, хотя известны случаи начала как в раннем детском, так и в старческом возрасте.
Этиология и патогенез. ЭТ является генетически детерминированным заболеванием. Считается, что он передается по аутосомно-доминантному типу, однако пока не установлен генетический дефект; аутосомно-рецессивные случаи могут попросту оставаться незамеченными.
Клиника. Основным проявлением наследственного ЭТ является двусторонний, симметричный простуральный кинетический тремор рук, которому иногда сопутствует также интенционный тремор в руках, и реже тремор покоя. В редких случаях дебют ЭТ может быть асимметричным. Частота тремора составляет от 4 до 12 Гц (чаще 8-10 Гц). С возрастом частота тремора может несколько уменьшаться, а амплитуда - увеличиваться. Наряду с дрожанием рук может наблюдаться тремор головы, голоса и подбородка;
иногда эти виды тремора встречаются изолированно. Нередко у больного с клинической картиной ЭТ имеются другие легкие экстрапирамидные (гипомимия, ахейрокинез и др.) или мозжечковые симптомы. Сенильный тремор рассматривается как спорадический вариант эссенциального тремора с поздним дебютом. Эссенциальный тремор часто сочетается с паркинсонизмом или с дистонией. ЭТ часто встречается у пациентов с идиопатической торсионной дистонией, особенно с фокальными формами –спастической кривошеей, блефароспазмом, оромандибулярной дистонией
Лечение. Прием алкоголя у большинства больных ЭТ вызывает временное (на 45-60 мин) значительное уменьшение дрожания. Обычно со временем для уменьшения тремора больному требуются все большие дозы алкоголя. Лица с ЭТ составляют потенциальную группу риска для развития хронического алкоголизма,так как после прекращения действия алкоголя наблюдается феномен отдачи _ тремор становится более интенсивным, чем до приема алкоголя.
Одним из средств лечения ЭТ является р-адреноблокатор - пропранолол (анаприлин, обзидан). Этот препарат уменьшает ЭТ в руках, сокращая его амплитуду (без воздействия на частоту), однако в меньшей степени влияет на ЭТ головы и голоса. Оптимальной дозой считается 120-320 мг в сутки; доза выше 320 мг в сутки не приводит к дальнейшему улучшению.
Начальная доза пропранолола составляет 60 мг в сутки. При хорошей переносимости ее можно увеличить до максимальной.
Другим средством для лечения ЭТ является противосудорожный препарат примидон (гексамидин). Он может быть эффективен как в малых дозах -50-250 мг/сут, так и в больших - 750-1000 мг/сут. Начальная доза должна быть небольшой - 12,5 - 25 мг/сут, а затем ее следует постепенно увеличивать до- достижения эффекта. Всю суточную дозу можно принимать однократно на ночь.
Препаратом выбора для ортостатического варианта ЭТ является клоназепам; могут быть эффективны также фенобарбитал, примидон и вальпроаты. Применявшиеся ранее бензодиазепины можно назначать только тем лицам, у которых дрожание значительно увеличивается при эмоциональных переживаниях. Ботулотоксин при введении в вовлеченные в дрожание мышцы обеспечивает уменьшение амплитуды ЭТ. Эффект сохраняется в среднем 10 нед.Частым побочным эффектом, ограничивающим использование ботулотоксина, является слабость мышц, в которые введен препарат. Более успешно можно использовать ботулотоксин при выраженном ЭТ головы или голоса, хотя возможно развитие дисфонии.
Хорея Гентингтона - тяжелое аутосомно-доминантное поздно проявляющееся наследственное заболевание с высокой пенетрант-ностью мутантного гена(80-85%). Частота хореи Гентингтона от 2 до 7 случаев на 100 000 населения. Мужчины болеют чаще. Применяется также термин «деменция хореическая». Начинается заболевание обычно в возрасте 30-40 лет.
В клетках головного мозга в ряде случаев обнаружен недостаток ГАМК, в клетках черного вещества – повышение содержания железа, имеются нарушения допаминового обмена. Изучен патофизиологический механизм двигательных расстройств. Блок стрионигральных связей обусловливает отсутствие контроля над содружественностью движений и мышечного тонуса со стороны черного вещества, которое передает полученные от премоторной зоны коры импульсы к клеткам передних рогов спинного мозга в нерегулярной последовательности.
Первыми симптомами могут быть интеллектуальные расстройства, в дальнейшем посгепенно развивается деменция. Проявляется хореиформными гиперкинезами и прогрессирующей деменцией. Указанные симптомы постепенно прогрессируют. Хореические гиперкинезы: быстрые, неритмичные, беспорядочные движения в различных мышечных группах. По сравнению с малой хореей гиперкинезы более медленны и размашисты, не наблюдается гипотония мышц. Выполнение произвольных движений затруднено вследствие гиперкинезов и сопровождается рядом ненужных движений. Так, например, при ходьбе больные гримасничают, жестикулируют, приседают, широко расставляют руки. Однако даже при выраженном гиперкинезе, особенно в начале болезни, они могут его сознательно подавлять. Речь затруднена и также сопровождается излишними движениями. Мышечный тонус снижен. Парезы конечностей и другие очаговые неврологические симптомы не определяются. Нередко наблюдаются эндокринные и нейротрофические расстройства. В 5–16 % случаев диагностируется атипичный акинетико‑ригидный вариант хореи Гентингтона. При этом развивается акинетико‑ригидный синдром в сочетании с прогрессирующей интеллектуальной деградацией и умеренно выраженным хореическим гиперкинезом. Из насильственных движений преобладает хореоатетоз.
В зависимости от локализации преимущественного поражения тех или иных отделов головного мозга, клиническая картина заболевания у разных больных может варьировать. Гистологическое исследование головного мозга обнаруживает дегенерацию мелких клеток скорлупы, хвостатого ядра и клеток III-IV слоев коры большого мозга, особенно лобных долей. Поражение клеток коры обусловливает прогрессирующую деменцию, а поражение клеток полосатого тела-хореиформный гиперкинез. Распространение процесса на бледный шар и черную субстанцию приводит к мышечной ригидности и смене гиперкинезов обездвиженностью.
Заболевание неуклонно прогрессирует. Длительность его 5–10 лет с момента возникновения первых симптомов. Более доброкачественное течение отмечается при атипичной акинетико‑ригидной форме.
Диагностика: При биохимическом исследовании крови у больных выявляется повышенное содержание тирозина, играющего большую роль в физиологии экстрапирамидной системы. При ЭЭГ-исследовании больных может отмечаться диффузное изменение активности, отсутствие альфа-ритма, появление медленных волн. При компьютерной и МР‑томографии выявляются расширение желудочков и так называемое вдавление таламуса, если заболевание связано с поражением его мелких клеток, обнаруживаются признаки атрофии коры большого мозга.Хореический гиперкинез в доклиническом периоде может быть спровоцирован приемом L-ДОФА.
При лечении больных назначают препараты, снижающие содержание катехоламинов в подкорковых образованиях (аминазин, резерпин и др.), седативные и общеукрепляющие средства, витамины группы В,аскорбиновую кислоту. Для подавления гиперкинеза назначают антагонисты допамина. Это препараты фенотиазинового ряда – трифтазин (7,5–10 мг в сутки) в сочетании с транквилизаторами, допегитом, резерпином.
Малая хорея (хорея Сиденгама)1 - заболевание, возникающее в детском и раннем юношеском возрасте (чаше в 5-15 лет), основным проявлением которого является хореический гиперкинез, начинающийся остро или подостро, затем спонтанно регрессирующий.
Этиология. Многочисленные исследования, продемонстрировав связь малой хореи (MX) с перенесенной стрептококковой инфекцией, острой ревматической лихорадкой, ревмокардитом, установили, что она является одной из клинический форм ревматизма.
Общепризнанно, что MX возникает вслед за явной или субклинической инфекцией верхних дыхательных путей, вызванной гемолитическим стрептококком группы А. Отмечено семейное предрасположение к развитию MX. Среди больных преобладают девочки в соотношении 2:1, эта диспропорция становится еще более выраженной в возрасте старше 10 лет, что
отражает роль эндокринных факторов.
Патогенез. Предполагают, что основным звеном патогенеза MX являются антитела, перекрестно реагирующие как с антигенами стрептококка,так и с антигенами базальных ганглиев. В патофизиологии заболевания, помимо дисфункции базальных ганглиев, возможно, имеет значение дисфункция ретикулярной формации ствола мозга, с которой связывают изменение тонуса и глубоких рефлексов. Нейрохимический субстрат заболевания - гиперчувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов, а также снижение содержания ГАМК.
Клиника. Помимо гиперкинезов, для MX характерны мышечная гипотония, дискоординация, психические и вегетативные нарушения. Хореические движения - быстрые, неритмичные, случайно распределенные, варьирующие по частоте и интенсивности, наиболее выражены в дистальных отделах конечностей и лице. В 60 % случаев наблюдается гемихорея; более тяжелой является генерализованная форма. В 40 % наблюдений отмечается гиперкинез гортани и языка, что проявляется дизартрией и нарушением
глотания. Мышцы туловища обычно не вовлекаются, исключение составляет гиперкинез диафрагмы, приводящий к феномену "парадоксального дыхания" (симптом Черни). Выраженность гиперкинеза варьирует от легкого гримасничанья, неловкости, смазанности рисунка движений до редко встречающейся в последние десятилетия "хореической бури".
"Большой хореей называют истерический гиперкинез.Мышечная гипотония, как правило, соответствует выраженности и локализации гиперкинеза. Крайне редко встречаются псевдопаралитические формы (chorea mollis) с преобладанием гипотонии над гиперкинезом. У
части больных выявляется снижение глубоких рефлексов, а также феномен Гордона - продленное хореическое сокращение четырехглавой мышцы бедра при вызывании коленного рефлекса. Дискоординация, как и мышечная слабость, является вторичным по отношению к гиперкинезам и гипотонии феноменом и не связана с поражением соответственно мозжечка или мотонейронов. При вытянутых руках может выявляться тенденция к пронации, а также флексия кистей с гиперэкстензией в метакарпальных
суставах и приведением большого пальца ("хореическая кисть"). Отмечается также невозможность одновременного закрытия глаз и высовывания языка.
Психические изменения (аффективная лабильность, тревожность, импульсивность, нарушение концентрации внимания, снижение памяти и др.) возникают в дебюте заболевания, сопровождают все атаки, сохраняясь иногда и после исчезновения гиперкинеза. У всех больных отмечаются также разной степени выраженности вегетативные нарушения (мраморность или цианоз кожных покровов, акрогипотермия, склонность к артериальной гипотонии, лабильность пульса).
При исследовании ЦСЖ, вызванных потенциалов, КТ, МРТ патологии, как правило, не выявляется. У 70 % больных обнаруживаются неспецифические изменения на ЭЭГ.
Длительность атаки малой хореи составляет в среднем 12 нед, 75 % больных выздоравливают за 6 мес, изредка заболевание может затянуться на 1-2 года. У трети больных, перенесших малую хорею, в последующем в результате текущего ревматического процесса развивается порок сердца. У части больных длительно сохраняются легкие неврологические (смазанность речи, нарушение моторного контроля, тики, тремор,дискоординация) и психопатологические (астенического, психастенического, тревожно-депрессивного характера и др.) изменения. Отмечены сложности в социальной адаптации больных, перенесших малую хорею.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностику малой хореи облегчает выявление других проявлений ревматизма, а также признаков перенесенной стрептококковой инфекции. В связи с длительным латентным периодом от момента инфекции до начала MX (до 6 мес) высокие титры антител отмечаются редко. Они не отражают активности процесса и не имеют прогностического значения.
При "чистой" хорее необходимо исключить другие причины, способные вызывать гиперкинезы: доброкачественную наследственную хорею, болезнь Гентингтона, гепатоцеребральную дистрофию, хореоакантоцитоз, ДЦП, нейросифилис, СКВ и другие коллагенозы, тиреотоксикоз, гипопаратиреоз, гипокальциемию, гипонатриемию, объемный процесс мозга, сосудистые заболевания, отравления угарным газом, ртутью, применением препаратов леводопы, нейролептиков, препаратов лития, дифенина, дигоксина. Кроме того, могут возникнуть трудности в дифференциации хореи с тиками, миоклонусами.
Лечение. В остром периоде показан постельный режим. Необходимо регулярное кардиологическое обследование. При сочетании малой хореи с острой ревматической лихорадкой рекомендуют нестероидные противовоспалительные препараты. В то же время превентивная терапия бициллином (1 500 000 ЕД 1 раз в 3 нед в течение 5 лет) обязательна, так как она существенно снижает риск развития порока сердца и рецидивов малой хореи. В тяжелых случаях, особенно при наличии активного воспалительного процесса (повышение СОЭ, положительный С-реактивный белок, кардит, полиартрит), рекомендуют проведение короткого
курса преднизолона в дозе 1 - 1,5 мг/кг в сутки, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина. Для уменьшения гиперкинезов в большинстве случаев достаточно барбируратов и бензодиазепиновых препаратов. При выраженных гиперкинезах показано применение галоперидола в дозе 1,5-3 мг/сут или пимозида (2-12 мг/сут). Выявлена эффективность
вальпроата натрия в дозе 15-25 мг/кг в сутки, который начинает действовать на 1-й неделе лечения, после чего во избежание рецидива необходимо продолжать прием препарата минимум 3-4 нед, а потом в течение такого же срока медленно снижать дозу.
Гепатоцеребральная дистрофия - это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором нарушается синтез белка церулоплазмина, участвующего в обмене меди, в результате чего медь в организме не связывается прочно с белками и не выводится из организма в достаточном количестве, а откладывается в тканях, в основном печени, головном мозге и роговице глаза.
Заболевание может проявиться в любом возрасте. Чем раньше оно начинается, тем в большей степени поражается у больных печень и тем быстрее наступает летальный исход. Если оно начинается у взрослых, на первый план выступает поражение экстрапирамидной системы; у лиц пожилого возраста преобладает поражение коры большого мозга. В зависимости от выраженности и сочетания клинических проявлений, возраста, в котором возникло заболевание, и степени поражения печени выделяют четыре формы гепатоцеребральной дистрофии.
1. Ранняя ригидно‑аритмогиперкинетическая форма имеет наиболее злокачественное течение. Неврологические проявления развиваются в возрасте 7–15 лет. Этому, как правило, предшествуют признаки поражения печени. В клинической картине преобладают мышечная ригидность и гиперкинезы.
2. Дрожательно‑ригидная и дрожательная формы, проявляющиеся в более позднем возрасте (17–20 лет). Характеризуются одновременным появлением ригидности и дрожания, которое часто бывает первым признаком заболевания; постепенно нарастая, оно может становиться общим, захватывая мышцы туловища, конечностей, лица, челюстей, мягкого неба, надгортанника, голосовых связок, дыхательную мускулатуру, диафрагму. Нарушается глотание, речь становится скандированной. Изменения сочетаются с размашистыми гиперкинезами, напоминающими взмах крыльев птицы Часто отмечаются выраженные изменения психики(в виде эмоциональной неустойчивости, благодушия, a вдальнейшем слабоумия, у больных растормаживаются влечения, что проявляется циничностью, прожорливостью, гиперсексуальность,наблюдаются эпилептиформные припадки).
3. Экстрапирамидно‑корковая форма, выделенная Н.В. Коноваловым, отличается расстройством высших мозговых функций, наличием параличей, часто эпилептических припадков, грубым снижением интеллекта с изменениями личности.
4. Абдоминальная форма характеризуется преимущественным нарушением функции печени. Неврологические симптомы присоединяются в более поздних стадиях болезни.
Болезнь неуклонно прогрессирует, не сопровождаясь ремиссиями. Продолжительность жизни зависит от клинической формы заболевания, своевременности начатого лечения. Средняя продолжительность жизни больных без лечения около 6 лет.
В головном мозге медь откладывается преимущественно в ядрах экстрапирамидной системы, в основном в скорлупе, в глазу - у лимба роговицы. При исследовании больных щелевой лампой здесь обнаруживается буровато-зеленое кольцо (кольцо Кайзера-Флейшера). Содержание меди в крови больных понижено, а в моче значительно повышено - до 1000 мг% (вместо 50-100 % в норме). Повышено выделение с мочой аминокислот, особенно треонина, цистина, серина, тирозина. В сыворотке крови обнаруживаются значительное снижение содержания церулоплазмина (ниже 10 ЕД при норме 25–45 ЕД), гипопротеинемия, гиперкупрурия (до 1000 мкг/сут и выше при норме 150 мкг/сут) и гипераминоацидурия (до 1000 мг/сут при норме 350 мг/сут).В крови понижено содержание альбуминов, бета-глобулина и фермента тирозиназы.
Хотя клиника заболевания очень типична, однако в начальных стадиях необходимо дифференцировать его с рассеянным склерозом, в отличие от которого не наблюдается мозжечковых и пирамидных расстройств, не нарушена функция сфинктеров, нет изменений на глазном дне и нет ремиттирующего течения.
При лечении больных гепатоцеребральной дистрофией с успехом применяют препараты, содержащие сульфгидрильные группы, которые связываются с ионами меди и способствуют выведению ее из организма (унитиол, дикаптол, Д-пеницилламин, купренил, церулоплазмин, натрия тетраборат). Унитиол вводится-внутримышечно по 5 мл 5 % раствора через 3-4 дня (25 инъекций на курс). У отдельных больных хороший эффект оказывает гемодез по 400 мл 3-4 раза через 4-5 дней внутрпвенно капельно. Терапевтический эффект от проведенного курса лечения гемодезом иногда удерживается несколько месяцев.Наиболее эффективным является лечение Д-пеницилламином, который назначают в капсулах по 0,15 г 3 раза в день после еды. Дозу препарата можно увеличивать в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости последнего.
Для уменьшения мышечной ригидности назначают атропиноподобные препараты: тропацин, артан, циклодол и др. Больным показаны витамины группы В, глюкоза, инсулин, тепловые процедуры, лечебная физкультура.
Торсионная дистония - редкое заболевание с низкой пенерантностью. Тип наследования при идиопатической торсионной дистонии как аутосомно‑доминантный, так и аутосомно‑рецессивный. Различают идиопатическую (семейную) торсионную и симптоматическую дистонию. Симптоматическая торсионная дистония встречается при гепатоцеребральной дистрофии, хорее Гентингтона, опухолях мозга, эпидемическом энцефалите, детском церебральном параличе. Имеются указания, что в патогенезе наследственной торсионной дистонии имеет значение нарушение допаминового обмена. При обследовании у этих больных обнаруживается повышение содержания допамин‑?‑гидроксилазы в сыворотке крови.
Клиника. Развивается заболевание постепенно, в 2/3 случаев в возрасте до 15 лет. В детском возрасте первыми симптомами болезни могут быть нарушение походки, спастическая кривошея; у взрослых чаще встречаются первично‑генерализованные формы. В результате нарушения соотношения функции мышц‑синергистов и антагонистов возникают насильственные длительные тонические сокращения мышц туловища, головы, тазового пояса, конечностей, обычно ротаторного характера, сочетающиеся с атетоидными движениями в пальцах. Возникающие позы, даже самые неудобные, сохраняются в течение длительного времени. Гиперкинезы усиливаются при волнении, активных движениях, во сне исчезают. Постепенно, по мере прогрессирования заболевания, поза пациента становится постоянно дистонической, с усиленным поясничным лордозом, флексией бедер, медиальной ротацией рук и ног. В зависимости от распространенности дистонических явлений выделяют локальную и генерализованную формы заболевания. При локальных дистонических симптомах возникает тоническое сокращение отдельных мышечных групп, нарушаются произвольные движения и возникает аномальная поза. К таким симптомам относятся спастическая кривошея, писчий спазм, оромандибулярная дистония (открывание и закрывание рта и непроизвольные движения языка), блефароспазм, щечно‑лицевая, щечно‑язычная дистония, хореоатетоз. Гиперкинезы в покое отсутствуют, но обычно появляются при активных движениях больного. Заболевание медленно прогрессирует.
При лечении больных применяют препараты, уменьшающие мышечную ригидность (артан, депаркин, мидокалм, циклодол), седативные средства, витамины группы В. В некоторых случаях терапевтический эффект получают от применения L-ДОФА. Применяют комбинации холинолитиков и седативных препаратов, в некоторых случаях эффективно использование леводопы. Назначается также галоперидол или резерпин. Редко прибегают к стереотаксическим операциям на подкорковых ядрах.
Относится к неврологическим патологиям.
Вследствие разрушений определенных мозговых структур у человека появляются двигательные нарушения.
У многих паркинсонизм ассоциируется лишь с дрожанием рук или головы.
На самом деле, имеется несколько форм болезни Паркинсона, в зависимости от типа нарушений, каждое из которых требует дифференцированного подхода к .
Паркинсонизм характеризуется возникновением четырех видов двигательных нарушений:
- Тремор (дрожание). Это самый типичный симптом, по которому безошибочно можно определить патологию.
- Ригидность мышц . Мышечный тонус сильно повышен, ригидность идет по пластическому типу, то есть возникают трудности со сгибанием и разгибанием конечностей.
- Гипокинезия . У пациента нарушена спонтанная двигательная активность: его движения замедленны, мимика невыраженная, речь лишена эмоциональности.
- Постуральная неустойчивость . Человеку трудно начать движение и сложно завершить начатое. При ходьбе ноги «не успевают» за туловищем, поэтому больные часто теряют равновесие.
Отличительным признаком является акинезия - изменение объема произвольных движений.
Иногда у больных развивается акинетический криз.
Человек не может совершать никаких движений, у него диагностируется дизартрия, дисфония, спутанность сознания.
Часто возникают вегетативные нарушения : тахикардия, скачки давления, недержание мочи, повышенно потоотделение. Результатом акинезии является невозможность самостоятельно принимать пищу, полная обездвиженность пациента.
Дрожательная
Встречается не чаще, чем в 7% случаев. Основной симптом - тремор. При этом мышечный тонус нормальный или немного повышен.
Дрожание начинается с одной руки, затем переходит на голову, подбородок. Тремор может носить двусторонний или односторонний характер.
Дрожание конечностей доставляем массу неприятностей больному: невозможность держать столовые приборы, застегнуть одежду, выполнять действия, требующие вовлечения мелкой моторики.С точки зрения прогноза, дрожательный вид самый благоприятный, так как медленно прогрессирует, хорошо поддается симптоматической терапии.
Смешанная
Смешанный тип паркинсонизма является самым сложным. Он сочетает в себе все двигательные нарушения. Обычно на начальном этапе диагностируется дрожательная или ригидная формы, затем, по мере развития заболевания, происходит присоединение других симптомов, и диагноз меняется.
Изменяется ли тип заболевания в течение жизни
В начале заболевания у больного определенный тип паркинсонизма.
Однако, нет гарантии, что характер болезни останется неизменным.
Скорость прогрессирования патологии зависит от состояния здоровья больного, возраста, правильности подобранного лечения.
По статистике, если дрожательный паралич не лечить, то пациент живет около 10 лет, при лечении составляет 15-17 лет.
Однако, при ювенильной форме больной может жить и 40 лет, а те, у кого диагностировали болезнь после 65, могут не протянуть и пяти лет.Паркинсонизм возникает вследствие гибели нейронов, ответственных за движение. Это приводит к появлению различных двигательных нарушений, которые проявляются по-разному.
Такое различие признаков легло в основу классификации заболевания. Сначала доминируют одни симптомы, затем к ним присоединяются другие.
На поздних стадиях болезнь Паркинсона обычно протекает по смешанному типу.
Формы, степени тяжести и стадии прогрессирования болезни Паркинсона:
Синдром ригидного человека - СРЧ (stiff person syndrome) - представляет собой достаточно редкое и часто сложно диагностируемое иммунозависимое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующей мышечной ригидностью, нарушениями ходьбы и болезненными спазмами в аксиальных мышцах и конечностях (с одновременным сокращением мышц-агонистов и антагонистов), которые могут провоцироваться внешними стимулами, а также постоянной непроизвольной активностью двигательных единиц, выявляемой при нейро-физиологическом обследовании (впервые данное заболевание было описано F. Moersch и H. Woltman у 14 пациентов в 1956 г., в связи с чем существует еще одно его название - синдром Мерша-Вольтмана).
Частота встречаемости СРЧ в настоящее время оценивается как один случай на миллион населения. Возраст манифестации варьирует в пределах 13 - 81 лет (средний возраст 46 лет), однако описаны редкие случаи дебюта в детском и даже младенческом возрасте. Среди пациентов преобладают женщины (2/3).
[1 ] Ведущим признаком СРЧ является ригидность, начинающаяся обычно с тораколюмбальных параспинальных мышц, в среднем на четвертом десятилетии жизни без каких-либо видимых провоцирующих факторов, и распространяющаяся на проксимальную мускулатуру конечностей и мышцы живота. В конечном итоге у пациентов формируются ригидная «роботоподобная» походка и поясничный гиперлордоз, возникают ограничения наклонов туловища и самостоятельной ходьбы. [2 ] Вторым патогномоничным для СРЧ признаком являются болезненные мышечные спазмы, которые часто возникают внезапно и могут приводить к падениям. Выраженность ригидности и спазмов флюктуирует, провоцируется внешними физическими и эмоциональными стимулами, холодом, интеркуррентными инфекциями.
СРЧ имеет разную клиническую феноменологию, выделяют [1 ] «синдром ригидной конечности», [2 ] СРЧ с миоклонусом (jerking stiff persone syndrome), [3 ] СРЧ, ассоциированный с эпилепсией и дистонией, [4 ] СРЧ с нейроофтальмологическими проявлениями - аутоиммунной ретинопатией, [5 ] церебеллярную форму СРЧ с атаксией и дисметрией, а также [6 ] прогрессирующей энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом (progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus) - крайне редкий вариант СРЧ с поражением серого вещества мозга, стволовыми симптомами и выраженной дизавтономией. Обратите внимание : СРЧ c другими неврологическими проявлениями, помимо мышечных ригидности и спазмов (эпилепсия, стволовые знаки, дизавтономия и т.п.), иногда называют СРЧ-плюс синдромы.
СРЧ считается аутоиммунным заболеванием. Эффекты ГАМК-ергической нейротрансмиссии ингибируются в результате взаимодействия специфических антител c глутаматдекарбоксилазой - ГДК (от англ. glutamate decarboxylase) - фермента, участвующего в синтезе g-аминомасляной кислоты, а также с пресинаптическими и постсинаптическими протеинами, в результате нарушается функция тормозных нейронов головного и спинного мозга.
Обратите внимание !
Выделяют следующие три патогенетических формы СРЧ: [1 ] классическую аутоиммунную (часто ассоциированную с другими аутоиммунными заболеваниями), [2 ] паранеопластическую (ассоциированную с мелкоклеточным раком легких, раком груди, лимфомами и другими онкопроцессами) и [3 ] СРЧ-плюс синдромы.Наиболее часто при СРЧ выявляются антитела к ГДК, которая представлена в двух изоформах - 65 кДа (ГДК65) и 67 кДа (ГДК67). СРЧ обычно ассоциирован с антителами к ГДК65 (анти-ГДК65). Анти-ГДК65 связаны со множеством неврологических (СРЧ и его подвиды, лимбический энцефалит, эпилепсия, мозжечковая атаксия) и неневрологических (сахарный диабет типа 1, диффузный токсический зоб и зоб Хашимото, пернициозная анемия) патологий. Многие из этих соматических заболеваний, особенно часто сахарный диабет типа 1, поскольку ГДК экспрессируют клетки поджелудочной железы, выявляются у пациентов с СРЧ. По последним данным, около 80% больных с СРЧ имеют анти-ГДК65 и около 60% - анти-ГДК67. При СРЧ, особенно при паранеопластическом его варианте, выявляются антитела и к другим ассоциированным с рецептором g-аминомасляной кислоты протеинам – амфифизину и гефирину, а также к рецептору глицина.
читайте также пост: Лимбический энцефалит (на сайт)
Нарушение ГАМК-ергической нейротрансмиссии лежит в основе клинической картины СРЧ - постоянной активности двигательных единиц, формирующей непрерывные одновременные сокращения мышц-агонистов и антагонистов (мышечную ригидность), повышенной чувствительности к внешним стимулам, гиперэкплексии, дизавтономии, нейропсихиатрических проявлений синдрома (тревожность, беспокойство, депрессия, фобии, панические атаки). При игольчатой электромиографии у пациентов с СРЧ выявляется постоянная активность двигательных единиц в отсутствие произвольного сокращения мышцы, которая исчезает при введении диазепама.
При морфологическом исследовании биоптатов мышечной ткани в случаях СРЧ не выявляется какой-либо патологии, либо могут обнаруживаться неспецифические изменения в виде атрофии, фиброза, дегенерации и регенерации, иногда отека и инфильтрации мышечных волокон, которые связывают с ишемией, вызванной интенсивными длительными мышечными сокращениями.
Таким образом, были сформулированы диагностические критерии СРЧ (M.Dalakas, 2009):
[1
] наличие мышечной ригидности в аксиальных параспинальных мышцах и мускулатуре живота, приводящей к поясничному гиперлордозу;
[2
] наличие мышечных спазмов, провоцируемых тактильными и эмоциональными стимулами;
[3
] отсутствие другого неврологического заболевания, могущего объяснить эти симптомы;
[4
] постоянная активность двигательных единиц по данным электромиографии;
[5
] выявление специфических антител по данным иммуногистохимии и радиоиммунного анализа.
Поскольку патогенез СРЧ включает в себя аутоиммунный компонент и нарушение ГАМК-ергической нейротрансмиссии, то в лечении используется воздействие на оба этих компонента. Активно применяются иммуносупрессивная и иммуно-модулирующая терапия: глюкокортикоиды (преднизолон или Метипред), цитостатики (азатиоприн, циклофосфамид), внутривенные иммуноглобулины, курсы плазмафереза. На ГАМК-ергическую трансмиссию наилучшим образом при СРЧ влияет диазепам в крайне высоких дозах - до 75 мг/сут. Интересно, что пациенты с СРЧ хорошо переносят такие высокие дозировки диазепама. Применяют также баклофен (до 75 мг/сут), антиконвульсанты (Финлепсин, вальпроаты). Как правило, эффект лечения достигается от совместного применения иммуносупрессивной терапии и препаратов, усиливающих ГАМК-ергическую нейротрансмиссию.
Прогноз при СРЧ сложный. Большинство больных инвалидизируются на фоне нарастающей ригидности, теряют способность к самостоятельному передвижению, в том числе и из-за болезненных мышечных спазмов, возникающих при любом движении. Паранеопластический СРЧ и СРЧ с выраженной дизавтономией могут стать причиной гибели пациента.
Подробнее о синдроме СРЧ в следующих источниках :
по материалам статьи «Синдром ригидного человека с миоклонусом и дизавтономией: описание случая А.В. Сердюк, Е.А. Ковражкина (Портал Consilium Medicum: журнал «Неврология и ревматология«» (Прил.) 2017; №09: 65-68) [читать ];
статья «Спектр неврологических синдромов, ассоциированных с антителами к глутамат-декарбоксилазе» М.Ю. Краснов, Э.В. Павлов, М.В. Ершова, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4 2015) [читать ];
статья «Синдром ригидного человека с глазодвигательными и мозжечковыми нарушениями» Н.Н. Яхно, В.В. Голубева, Ю.В. Мозолевский, О.Е. Зиновьева, Э.А. Катушкина, Б.С. Шенкман, И.Н. Чистяков, З.А. Подлубная, И.М. Вихлянцев; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА имени И.М. Сеченова, Москва; Институт медикобиологических проблем РАН, Москва; Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Москва (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №4, 2007) [читать ];
статья «Синдром ригидного человека с дебютом в грудном возрасте» С.А. Мальмберг, Е.Л. Дадали, Д.Б. Жумаханов, А.Х. Джаксыбаева; Кафедра клинической физиологии и функциональной диагностики Института повышения квалификации ФМБА России, Москва; ФГБУЗ «Центральная детская клиническая больница» ФМБА России; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва; Национальный научный центр материнства и детства; Республика Казахстан, Астана (журнал «Нервно-мышечные болезни» №2, 2015) [читать ]
© Laesus De Liro
Статьи по теме
