Половой мозаицизм. Мозаицизм генетический, хромосомный, плацентарный: причины и лечение

Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения в зависимости от сочетания половых хромосом (XX - женский организм, XY - мужской).

При нарушении течения митоза могут образовываться необычные особи - гинандроморфы . Содержание половых хромосом в разных клетках таких особей может быть разное (мозаицизм). У человека могут быть разные случаи мозаицизма : ХХ/ХХХ, XY/XXY, ХО/ХХХ, XO/XXY и др. Степень клинического проявления зависит от количества мозаичных клеток - чем их больше, тем сильнее проявление.

При нормальном течении мейоза у женского организма образуется один тип гамет, содержащих Х-хромосому. Однако при нерасхождении половых хромосом могут образовываться еще два типа гамет - XX и 0 (не содержащая половых хромосом). У мужского организма в норме образуется два типа гамет, содержащих Х- и Y-хромосомы. При нерасхождении половых хромосом возможны варианты гамет XY и 0. Рассмотрим возможные комбинации половых хромосом в зиготе у человека (их 12) и проанализируем каждый вариант.

XX- нормальный женский организм.

XXX- синдром трисомии X. Частота встречаемости 1:1000. Кариотип 47,ХХХ. В настоящее время имеются описания тетра-и пентосомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Синдрому полисемии X присущ значительный полиморфизм. Женский организм с мужеподобным телосложением. Могут быть недоразвиты первичные и вторичные половые признаки. В 75% случаев у больных наблюдается умеренная степень умственной отсталости. У некоторых из них нарушена функция яичников (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). Иногда такие женщины могут иметь детей. Повышен риск заболевания шизофренией. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастает степень отклонения от нормы.

ХО- синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X). Частота встречаемости 1:2000-1:3000. Кариотип45,Х. У 55% девочек с этим синдромом обнаруживается кариотип 45,X, у 25% - изменение структуры одной из Х-хромосом. В 15% случаев выявляется мо-заичность в виде двух или более клеточных линий, одна из которых имеет кариотип 45,X, а другая представлена кариотипами 46,XX или 46,XY. Третья клеточная линия наиболее часто представлена кариотипом 45,Х, 46^ХХ, 47,ХХХ. Риск наследования синдрома составляет 1 случай на 5000 новорожденных. Фенотип женский.

У новорожденных и детей грудного возраста отмечаются признаки дисплазии: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий, вальгусная деформация стоп, множественные пигментные пятна, низкорослость. В подростковом возрасте выявляются отставание в росте (рост взрослых 135-145 см) и в развитии вторичных половых признаков. Для взрослых характерно низкое расположение ушных раковин, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, дисгенезия гонад, сопровождающаяся первичной аменореей. У 20% больных имеются пороки сердца (коарктация аорты, стеноз аорты, пороки развития митрального клапана), у 40% - пороки почек (удвоение мочевыводящих путей, подковообразная почка). У больных, имеющих клеточную линию с Y-хромосомой, может развиться го-надобластома, часто наблюдается аутоиммунный тиреоидит. Интеллект страдает редко. Недоразвитие яичников приводит к бесплодию. Для подтверждения диагноза наряду с исследованием клеток периферической крови проводятся биопсия кожи и исследование фибробластов. В некоторых случаях генетическое исследование позволяет выявить синдром Нуннан, который имеет схожие фенотипические проявления, однако этиологически не связан с синдромом Шерешевского-Тернера. В отличие от последнего при синдроме Нуннан заболеванию подвержены как мальчики, так и девочки, а в клинической картине доминирует задержка умственного развития, характерен Тернер-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе. У большинства больных синдромом Нуннан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. В большинстве случаев заболевание не сказывается на продолжительности жизни пациентов.

XY- нормальный мужской организм .

XXY и XXXY- синдром Клайнфелтера. Частота встречаемости 1:500. Кариотип 47,XXY у 80% мальчиков с синдромом Клайнфелтера, в 20% случаев обнаруживается мозаицизм, при котором одна из клеточных линий имеет кариотип 47,XXY. Возвратный риск для синдрома Клайнфелтера не превышает общепопу-ляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 живорожденных детей. Фенотип мужской.

Клиника отличается широким разнообразием и неспецифичностью проявлений. У мальчиков с этим синдромом рост превышает средние показатели, характерные для данной семьи, у них длинные конечности, женский тип телосложения, гинекомастия. Слабо развит волосяной покров, снижен интеллект. Вследствие недоразвития семенников слабо выражены первичные и вторичные половые признаки, нарушено течение сперматогенеза. Половые рефлексы сохранены. Иногда эффективно раннее лечение мужскими половыми гормонами. Чем больше в наборе Х-хромосом, тем значительнее снижен интеллект. Инфантильность и поведенческие проблемы при синдроме Клайнфелтера создают трудности социальной адаптации.

YO и 00- зиготы нежизнеспособны.

Иногда возможны случаи увеличения количества Y-хромосом: XYY, XXYY и др. При этом больные имеют признаки синдрома Клайнфелтера, высокий рост (в среднем 186 см) и агрессивное поведение. Могут быть аномалии зубов и костной системы. Половые железы развиты нормально. Чем больше в наборе Y-хромосом, тем значительнее снижение интеллекта.

Рак как следствие генетического мозаицизма

А.В. Лихтенштейн

НИИ канцерогенеза ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Анатолий Владимирович Лихтенштейн [email protected]

Вопреки устоявшемуся мнению о стабильной ДНК как носителе наследственной информации, в нормальной (а не только раковой) клетке геном подвержен непрерывным изменениям в результате различных воздействий: ошибок копирования (в процессе репликации), дефектов сегрегации хромосом (в митозе) и прямых химических атак (активными формами кислорода). Процесс генетической диверсификации клеток стартует в эмбриональном развитии и длится всю жизнь, порождая феномен соматического мозаицизма. Новые представления о генетическом разнообразии клеток организма заставляют в ином, чем ранее, ракурсе рассматривать проблемы этиологии, патогенеза и профилактики злокачественных новообразований.

Ключевые слова: соматический мозаицизм, рак, мутагенез, канцерогенез, профилактика рака, секвенирование генома

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

Cancer as a result of genetic mosaicism

A. V. Likhtensteyn

Research Institute of Carcinogenesis, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse,

Moscow 115478, Russia

Contrary to the generally accepted opinion about stable DNA as the carrier of hereditary information, in a normal (not just cancer) cell, this molecule is subject to the continuous changes as a result of copying errors (in the course of replication), defects of chromosome segregation (in mitosis) and direct chemical attacks (by reactive oxygen species). Genetic diversification of cells starts during embryonic development and lasts during whole life, generating a phenomenon of the somatic mosaicism. New data on genetic variety of somatic cells lead to a different, than earlier, perception of cancer etiology, pathogenesis and prevention.

Key words: somatic mosaicism, cancer, mutagenesis, carcinogenesis, cancer prevention, genome sequencing

Введение

Если верно утверждение о том, что ничто так не послужило расцвету физики, как война, то столь же верно и то, что ничто так не стимулировало развитие биологии, как рак. Беспрецедентные интеллектуальные и материальные усилия, направленные на борьбу с этой пандемией, чрезвычайно обогатили наши представления об основах жизни и устройстве живой клетки. Применительно к онкологии пришло осознание того, что «рак - болезнь генов» и что нестабильность генома - движущая сила канцерогенеза и ключевая особенность раковой клетки.

В неявной форме последнее утверждение подразумевает, что у нормальной клетки геном в основном стабилен. Однако лавина новых данных опровергает это убеждение. Оказалось, что сома1 человека - мозаика, составленная из триллионов генетически различных клеток (едва ли среди них найдутся 2 одинаковые) . Причина в том, что на протяжении жизни индивида множество мутагенов воздействует на его

клетки, и это ведет к их генетической диверсификации (соматическому мозаицизму2).

Поскольку, как оказалось, нестабильность генома отнюдь не является уникальным свойством раковой клетки, но присуща в той или иной мере всем клеткам организма, ряд общепринятых положений фундаментальной онкологии подлежит пересмотру. В частности, феномен генетического мозаицизма чрезвычайно расширяет круг «подозреваемых» в участии в канцерогенезе и побуждает видеть в возникновении рака «вину» не индивидуальную, а коллективную (т. е. не клетки-одиночки, а всего клеточного сообщества).

Мозаицизм - естественное и неизбежное явление

Термин «соматический мозаицизм» означает присутствие в организме, возникшем из одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), 2 и более генетически различных клеточных популяций. Мозаицизм - естественное следствие всеобщего, непрерывного и длящегося всю жизнь мутагенеза. Случайные мутации

1Сома - совокупность всех (за исключением половых) клеток организма.

2Предмет данного обзора - феномен соматического мозаицизма, который включает лишь стохастические дефекты генома (программируемый мозаицизм половых клеток и клеток иммунной системы не рассматривается).

неизбежны при делении клеток из-за ошибок репликации, репарации и митоза. Кроме того, их могут вызывать некоторые факторы внешней среды.

Накопление дефектов «центрального процессора», каковым является генетический аппарат, не может не приводить к искажению нормальных функций клетки, включая ее взаимодействие с соседями. Подобно совершенной конструкции, приходящей со временем в негодность из-за эрозии составляющих ее элементов, многоклеточный организм вследствие мозаицизма становится подвержен различным патологическим процессам .

Генетический мозаицизм определяют 2 фундаментальные величины: 1) частота мутаций в делящихся клетках человека (~10-8-10-9 в расчете на пару оснований и 1 клеточное деление 3); 2) размер диплоидного генома человека (6 х 109 пар оснований). Их сочетание означает, что всякий раз, когда клетка делится, в геноме каждой из ее «дочерей» появляются от 3 до 30 мутаций . Отсюда следует, что мозаицизм возникает уже при 1-м делении зиготы (ее дочерние клетки не тождественны генетически) и множится при всех последующих. На протяжении ~40 генераций эмбрионального развития мозаицизм возрастает настолько, что в каждой клетке новорожденного ребенка присут-

ствуют >120 мутаций (суммарно в организме ~7 х 1012) . Расчеты свидетельствуют о том, что к 15 годам жизни каждая из ~3,5 х 1013 клеток человека накапливает 100-1000 точковых мутаций. И это только в кодирующих генах, составляющих 1-2 % генома . Структурные перестройки (делеции, инсерции, хромосомные аберрации), которые хотя и возникают реже, но функционально более значимы, чем точковые мутации, еще более увеличивают мутационное бремя пролифериру-ющей клетки и всего организма .

Мозаицизм - процесс динамический: мутации, возникающие на всех этапах эмбрионального и постна-тального развития, с возрастом накапливаются (рис. 1). Большую роль при этом играет время их появления - чем раньше это происходит, тем большее число соматических клеток они «метят» . Таким образом, можно полагать, что все клетки организма генетически уникальны и нет двух абсолютно одинаковых . Лишь в старости мозаицизм несколько снижается из-за истощения пула стволовых клеток.

К мозаицизму ведут мутации разного типа (см. таблицу): от мелких нуклеотидных замен (single-nucleotide variants, SNVs) до крупных перестроек генома, затрагивающих хромосомы или их фрагменты (copy-number variants, CNVs). Тип и масштаб изменений могут

Терминальные мутации

Постзиготные мутации

Прогрессирующий мозаицизм

Рис. 1. Развитие соматического мозаицизма на протяжении жизни индивида. Терминальные мутации (вродительских половых клетках или зиготе) «метят» все клетки новорожденного и могут быть переданы потомству. Постзиготные соматические мутации не наследуются (исчезают из популяции со смертью носителя). Чем раньше в эмбриональном развитии возникает мутация, тем шире ее «представительство» в тканях организма и, в случае онкогенного потенциала, выше риск развития онкологического заболевания. На протяжении жизни генетический мозаицизм нарастает (показано затемнением фигур, символизирующих разные периоды жизни человека) и вносит вклад в старение. (адаптировано из ). RIP (лат. requiescat in place) - покойся с миром.

"Необходимо подчеркнуть, что такая частота мутаций характеризует нормальные клетки человека с полноценными системами репарации. Копирование ДНК не может и не должно быть абсолютно безошибочным (без мутаций невозможна была бы изменчивость клеток и, в конечном итоге, биологическая эволюция). При нарушении систем репарации, что характерно для раковых клеток, возникает часто «мута-торный» фенотип, при котором частота мутаций возрастает многократно.

Причины соматического мозаицизма

Механизм Следствие

Точковые мутации Точковые мутации (single-nucleotide variants, SNVs) и небольшие инсерции и делеции (indels) возникают в соматических клетках на протяжении всей жизни в результате ошибок репликации и воздействия внешних и внутренних мутагенов

Активация ретротранс-позонов L1 и Alu Активация в эмбриогенезе транспозонов вызывает структурные перестройки генома (copy-number variants, CNVs) в клетках головного мозга и миокарда взрослого человека

Вариабельность тандемных повторов Тринуклеотидные повторы формируют участки, в которых часто происходит «проскальзывание» ДНК полимеразы при репликации ДНК. Этот вариант мозаицизма ассоциирован с неврологическими заболеваниями

Негомологичное соединение концов Возникают небольшие (1-4 пары оснований) indels , а также инсерции свободной ДНК митохондрий или ретротранспозонов

Неаллельная гомологичная рекомбинация Возникающий вследствие повреждения ДНК обмен между негомологичными повторами чреват большими дефектами (инсерциями и делеци-ями )

Ошибки репликации ДНК Ошибки репликации ДНК могут разными путями вызывать как точковые мутации, так и большие перестройки генома

Ошибочная гомологичная рекомбинация Репарация двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации сопряжена с копированием последовательности интактной гомологичной хромосомы. В случае ошибки может произойти потеря гетерозиготности (copy-number-neutral allelic imbalance)

Неправильная сегрегация хромосом в митозе Ошибки сегрегации хромосом, ведущие к анеу-плоидии, происходят с частотой от 1:100 до 1:50 клеточных делений и могут быть 2 типов: нерасхождение сестринских хроматид в анафазе, в результате чего одна дочерняя клетка рождается с моносомией, а другая - с трисомией; задержка анафазы, обусловленная невозможностью одной или нескольких хромосом перейти в ядро дочерней клетки и имеющая следствием моносомию

определять различные сценарии канцерогенеза (см. ниже). Анализ геномно-фенотипических ассоциаций (genome-wide association studies) свидетельствует о том, что ~10 % дефектов генома имеют фенотипическое выражение . Фенотип мутации (нейтральная, негативная или позитивная) определяет судьбу клетки: «неуспешные» клетки исчезают, «успешные» порождают клоны.

Канцерогенез: «семена» и «почва»

Если судить по морфологическим изображениям, раковый (нарушающий «правила общежития», т. е., по сути, «криминальный»4) очаг возникает на фоне нормальной, по всей видимости, ткани. Феномен

соматического мозаицизма обнаруживает под этим внешним благополучием истинную картину: раковая клетка возникает всегда в той или иной степени измененной среде («мутант среди мутантов»). Возможно, именно от степени «криминогенности» этой среды зависит, быть раку или не быть (с возрастом увеличиваются и мозаицизм ткани и частота возникновения рака, что позволяет думать об ассоциации этих процессов). Возможно также, что в степени «криминоген-ности» среды (т. е. в масштабе нарушений межклеточной кооперации) кроется ответ на вопрос, почему рак так редок . Действительно, если на популяци-онном уровне впору говорить о раковой пандемии, то на клеточном - о чрезвычайной редкости раковой трансформации (лишь у части людей возникают одиночные, как правило, опухоли, при том, что в организме человека ~10-30 триллионов клеток и в каждой из них существует множество мутаций, в том числе драйверных). Видимо, проявить весь свой потенциал (породить растущую опухоль) раковая клетка может лишь при том необходимом (и редком) условии, что ее окружение этому благоприятствует. Феномен рака in situ явно об этом свидетельствует .

В 1889 г. S. Paget, объясняя органную специфичность метастазирования рака молочной железы, выдвинул концепцию «семян и почвы» . Кажется оправданным применение этой терминологии и к первичному очагу, имея при этом в виду взаимоотношения трансформированной клетки («семя») и ее тканевого окружения («почва»). На заре онкологии приоритет в этой паре отдавали «семенам», а «почве» отводили пассивную функцию селекции наиболее адаптированных к ее условиям клонов . В современных представлениях, напротив, «почве» (ткани, в которой возникла опухоль) отводится важнейшая роль . В теории TOFT (Tissue Organization Field Theory ) предполагается даже, что рак - следствие дезорганизации тканевой структуры, а мутации вторичны и особого значения не имеют (последнее утверждение - без серьезных на то оснований) .

Впечатляющее свидетельство директивной роли «почвы» в канцерогенезе представлено в классической работе B. Mintz и K. Illmensee . Показано, что клетки злокачественной тератокарциномы ведут себя по-разному в зависимости от среды их обитания: при подкожном введении вызывают смертельные опухоли, но будучи инокулированы в бластоцист беременной мыши формируют нормальный эмбрион (рис. 2). Результаты современных исследований также свидетельствуют о том, что раковый фенотип в принципе обратим .

Существуют доказательства того, что «почва» способна инициировать канцерогенез . Проводниками ее влияния служат ассоциированные с опухолью макрофаги и фибробласты, миофибробласты, нейтрофилы

4В математической теории игр для описания поведения раковой клетки используется термин "defector" - отступник .

Рис. 2. Влияние нормального окружения на опухолевый фенотип. В ходе 8-летнего эксперимента асцитная тератокарцинома черных мышей была проведена через 200 пассажей (животные погибали через 3-4 нед), после чего 5 опухолевых клеток были инокулированы в бластоцист, введенный затем в матку псевдобеременной белой мыши. Полосатая шкурка новорожденных мышей и изоферментный состав их внутренних органов доказывают полноценное участие клеток тератокарциномы в нормальном эмбриональном развитии. Мыши-«химеры» давали здоровое потомство (адаптировано из )

и адипоциты , а действующими агентами - цитокины и хемокины (в частности, TGF-P, NF-кB, TNF-a) , экзосомы и микроРНК . Мутации в клетках опухолевой стромы обнаружены на самых ранних стадиях канцерогенеза, причем «дестабилизированная» строма усиливает генетическую нестабильность в близлежащем эпителии с его последующей трансформацией и переходом в рак . Побуждать к канцерогенезу своих нормальных соседей могут также стареющие клетки, которые, как оказалось, посредством своего секретома и паракринной регуляции индуцируют воспаление и злокачественный рост .

Мозаицизм привносит в картину новый элемент, а именно неоднородность тканевой структуры. Об этом свидетельствует сам факт обнаружения данного феномена. Действительно, хотя теоретическое предполо-

жение о генетической уникальности каждой клетки организма подкрепляется результатами глубокого секвенирования тканевой ДНК и полногеномного секвенирования одиночных клеток , формально доказать его прямым экспериментом невозможно: как бы ни были высокопроизводительны существующие технологии, они не способны (и, возможно, никогда не будут способны) секвенировать геном каждой из триллионов клеток человеческого организма. Отсюда следует, что в феномене мозаицизма нам видна лишь «верхушка айсберга», а именно гетерогенность не отдельных клеток, а клеточных клонов: самое «ультраглубокое»5 секвенирование способно зарегистрировать лишь тот генетический вариант, который присущ многим клеткам и превышает фон, формируемый слабыми одиночными сигналами .

5Глубина секвенирования - среднее число прочтений данного нуклеотида в исследуемой последовательности ДНК.

Таким образом, констатация существования соматического мозаицизма - одновременно свидетельство того, что за внешней (морфологической) однородностью нормальной ткани скрывается ее клональная гетерогенность («ячеистость»). Порождаемая генетическим мозаицизмом комбинаторика случайных клеточных мутаций приводит, по-видимому, к всевозможным девиантным (не предусмотренным нормальным геномом) межклеточным взаимодействиям и, тем самым, к множеству различных сочетаний «семян» и «почвы». Расшатывая строго упорядоченную структуру ткани и формируя ее «ячеистость», мозаицизм создает к тому же возможность появления той уникально «комплементарной» пары («семени» и «почвы»), которая способна расти, эволюционировать и создавать опухоль . Вероятно, именно из-за отсутствия в большинстве случаев такой «комплементарности» очаги клональной клеточной экспансии останавливаются на разных стадиях развития, порождая лишь абортивные и «дремлющие» т situ-формы .

Сценарии канцерогенеза

Участие мозаицизма начинают подозревать также в процессах (в частности, в воспалительных реакциях и при атеросклерозе ), в которых генетической составляющей прежде не предполагали. Что касается рака, роль мозаицизма в его возникновении несомненна (см. таблицу). Так, генетические дефекты, ассоциированные с клеточной трансформацией, очень часто обнаруживают в геноме внешне нормальных клеток. Мутации ЖТСН1, ЖТСН2, ШТСНЗ и ТР53 найдены в 18-32 % нормальных клеток кожи (плотность «драй-верных» мутаций ~140/см2), что свидетельствует о кло-нальной экспансии частично трансформированных клеток задолго до клинических проявлений. В облученной солнечным светом, но внешне неизмененной коже постоянно находят мутации FGFR3, HRAS и КЯЛ8, а также большие структурные перестройки . В спер-матогониях пожилых мужчин часто встречаются мутации FGFR2, FGFR3 и HRAS . В организме каждого здорового новорожденного есть, по крайней мере, 1 клон клеток с онкогенной мутацией; многие солидные опухоли инициированы, по-видимому, еще на стадии эмбриона . Особо велика роль первой «драйвер-ной» мутации .

Секвенирование «ракового» генома позволяет построить «генеалогическое древо» опухоли и получить представление о ее клональной эволюции. Главное открытие этого направления состоит в том, что сценарий многостадийного канцерогенеза, считавшийся до последнего времени единственно возможным, таковым не является. Установлено существование, по крайней мере, 2 альтернативных путей обретения клеткой опухолевого фенотипа.

Многостадийный канцерогенез, по аналогии с теорией Дарвина, обусловлен последовательными циклами мутации - селекции. В результате длительного

(на протяжении десятилетий) накопления мелких дефектов (мутаций, делеций, инсерций) нормальная клетка превращается в раковую (рис. 3). Поступательный характер процесса проявляется в характерных и предшествующих опухоли гистологических изменениях (предрак) . Ранняя теория предполагала при этом линейный характер эволюции, т. е. вытеснение менее приспособленных клонов наиболее «продвинутым», и следовательно, гомогенность опухоли на последовательных этапах ее развития . Однако оказалось, что опухолевые клоны чаще претерпевают не «линейную», но «ветвящуюся» (branched) эволюцию и что большинство опухолей клонально гете-рогенны . Последнее является, видимо, главным препятствием для успешной терапии рака.

Теория Дарвина (эволюционный «градуализм») в середине прошлого века была подвергнута пересмотру, поскольку палеонтологические исследования не обнаружили переходных форм между отдельными видами. Появилась концепция прерывистого равновесия (punctuated equilibrium), согласно которой биологическое развитие может происходить скачками (квантами), перемежающимися длительными периодами покоя . С некоторым запозданием такая же смена парадигм произошла и в фундаментальной онкологии . Так, полногеномное секвенирование «раковых» геномов обнаруживает наряду с «медленным» сценарием (в русле концепции многостадийного канцерогенеза) еще и «быстрый» (в соответствии с концепцией прерывистого равновесия) (см. рис. 3).

Если «медленный» сценарий (генетический градуализм) реализуется на протяжении многих лет посредством накопления мелких дефектов, то «быстрый» (генетический пунктуализм) является следствием одномоментных клеточных катастроф, возникающих из-за сбоев в процессах репликации, транскрипции и митоза. Они приводят к анеуплоидии (структурным перестройкам генома, вариациям числа хромосом или их фрагментов) . Так, укороченные теломеры порождают циклы слияний и разрывов хромосом (breakage-fusion-bridge cycles) , ошибки сегрегации хромосом - хромотрипсис (расщепление хромосомы или ее части на множество фрагментов с последующим их случайным соединением) , двунитевые разрывы ДНК в участках активной транскрипции - хромоплексию (внутри- и межхромосомные перестройки, затрагивающие несколько хромосом) , аберрантно активированные противовирусные цитозиндезаминазы семейства APOBEC - категис (кластеры точковых мутаций C^-T) . Одномоментные катастрофы обычно завершаются гибелью клетки. Однако случайно выжившая клетка, «прыжком» преодолевшая последовательные стадии трансформации, на что обычно уходят многие годы, способна в короткие сроки породить опухоль.

Кроме упомянутых существует еще недарвиновский сценарий «большого взрыва» ("big bang"),

Градуализм (Дарвин)

Пунктуализм (Гулд и Элдридж)

AAATGCCGТААТ TAGC AAATGCCG ТААТ TAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC

Точковые мутации, делеции и инсерции

Структурные перестройки генома (хромотрипсис, хромоплексия и т. п.)

Рис. 3. Генотипическая и фенотипическая эволюция опухолевых клонов по Дарвину (многостадийный канцерогенез) и S.J. Gould, N. Eldredge (прерывистое равновесие) (адаптировано из )

не предполагающий селекции и эволюции клонов . Анализ 349 биоптатов из 15 опухолей толстой кишки показал, что главные события происходят в самом начале развития опухоли (в очаге из 104-105 клеток объемом <0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

органа и испытывающей пространственные ограничения). Напротив, в отсутствие конкуренции и пространственных ограничений (как в опухоли, растущей в просвет полого органа) доминирует «первый»: все клоны растут беспрепятственно, но у первого из них есть преимущество во времени и следовательно, в размере. Возможно, в реальности имеет место сочетание разных сценариев.

Профилактика рака: возможности и перспективы

Идея профилактики рака возникла под влиянием ранних исследований, искавших и находивших этиологические факторы исключительно во внешней среде.

Если рак - инфекционное заболевание (см. вирусо-генетическую теорию Л.А. Зильбера ), то естественно предположить, что устранение онкогенных вирусов из среды обитания человека предотвратит (сделает невозможным) возникновение рака также, как устранение малярийного плазмодия предотвращает малярию. Аналогичная логика применима и в отношении окружающих человека химических канцерогенов - главной, по мнению Л.М. Шабада, причины рака .

Многое изменилось за последние 50 лет. Оказалось, во-первых, что канцерогеном является любой гено-токсический фактор (не только онкогенные вирусы и химические канцерогены, но и ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, хроническое воспаление, бактериальная инфекция). Во-вторых, широкое применение секвенирования следующего поколения (Next Generation Sequencing, NGS) показало, что постоянно действующий и мощный генератор мутаций - внутренняя среда организма (см. таблицу и раздел «Мозаицизм - естественное и неизбежное явление»). В-третьих, анализ эпидемиологических, генетических и биохимических данных не подтверждает популярную ранее гипотезу о том, что факторы внешней среды вносят существенный вклад в мутагенез человека . Накапливаются сведения о превалировании «внутреннего» источника над «внешним» . Именно внутренняя среда, по имеющимся данным, генерирует большинство мутаций, тогда как внешние факторы, в случае их присутствия, вносят лишь дополнительный вклад в процесс трансформации и ускоряют его.

Открытие мозаицизма как естественного феномена еще более ограничивает роль профилактики как главного средства противораковой борьбы. Действительно, одно дело - небольшое число внешних факторов, в отношении которых вполне реальны превентивные меры, и принципиально иное - обилие внутренних процессов, далеко до конца не исследованных и не поддающихся контролю. Хотя ни в одной из приведенных выше работ реальность мутагенов внешней среды не ставилась под сомнение (речь шла лишь о неоправданном завышении их удельного веса), происходящая смена парадигм воспринята многими исследователями как ущемление профилактического направления, что привело к беспрецедентной по накалу полемике .

Сегодня ясно, что у мутагенеза есть 2 составляющие: постоянная и переменная. Первая обусловлена неотменяемыми и постоянно действующими внутренними процессами (если судить по масштабу мозаицизма, она количественно доминирует), 2-я - непостоянными и варьирующими по степени интенсивности факторами внешней среды (их устранение может снизить мутагенную «нагрузку» на организм, замедлить канцерогенез и отсрочить развитие рака, но никак не предотвратить его) . Здесь уместна аналогия со старением - родственным раку феноменом :

исключение неблагоприятных внешних факторов может замедлить этот процесс (что удавалось многим), но вовсе отменить старение не удалось никому.

Профилактика рака, состоящая в снижении (насколько это возможно) мутагенной нагрузки на организм, безусловно, важна, необходима и может быть весьма эффективной в отношении определенных групп риска. Вместе с тем необходимо признать, что справиться с пандемией рака она не способна: показатели онкологической заболеваемости, несмотря на все профилактические усилия, не обнаруживают на протяжении многих десятилетий сколько-нибудь устойчивой тенденции к снижению . При сохранении в будущем наблюдаемых сегодня мировых тенденций можно предвидеть рост общей онкологической заболеваемости с 12,7 млн новых случаев в 2008 г. до 22,2 млн в 2030 г. .

Более эффективной может оказаться профилактика рака, ориентированная на внутреннюю среду организма (Летор^еПйп) . Ее стратегия - предотвращение хронического воспаления, ожирения, неоангиоге-неза и тканевой гипоксии; ее мишени - элементы стромы (макрофаги, нейтрофилы, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты) и регуляторные молекулы (в частности, NF-кB и Н№-1). Положительными примерами хемопрофилактики служат статины и метформин, снижающие риск возникновения ряда опухолей, и нестероидные противовоспалительные препараты, уменьшающие риск развития рака толстой кишки и молочных желез. Сегодня проходят испытания многие другие перспективные препараты.

Заключение

Длительное время считалось, что движущей силой канцерогенеза является трансформированная клетка-одиночка: преодолевая сопротивление нормальной среды, она размножается, эволюционирует, порождает клоны и колонизирует организм. Открытия последнего времени (в частности феномена мозаицизма) позволяют предположить, что значительная, если не основная, доля «вины» за канцерогенез лежит на «криминогенной» тканевой среде, порождающей раковую клетку и благоприятствующей ее развитию.

Помимо теоретических, новые знания имеют практический аспект.

Они позволяют, во-первых, определять приоритеты и принимать обоснованные решения относительно стратегии противораковой борьбы .

Во-вторых, они дают возможность прогнозировать течение заболевания и чувствительность к противоопухолевой терапии. В частности, геномное профилирование позволило установить, что «быстрый» сценарий канцерогенеза, по которому развиваются многие опухоли , имеет обычно неблагоприятный прогноз , но при низком уровне анеуплоидии и большом числе несинонимичных точковых мутаций (порождающих неоантигены) иммунотерапия посредством

блокады контрольных точек иммунитета PD-1 и СПА-4 может быть весьма эффективной .

В-третьих, феномен мозаицизма побуждает вводить в геномное профилирование и мутационное сканирование количественные показатели. Дело в том, что, с одной стороны, очевидна необходимость всемерно повышать чувствительность методов анализа, поскольку раковые клоны, отличающиеся особо высокой злокачественностью (например резистентностью к терапии), могут быть поначалу очень малы. Однако с другой

стороны, искомая чувствительность не должна превышать разумные пределы, поскольку из-за естественного мозаицизма возможны ложноположительные результаты, т. е. выявление мутаций, не имеющих клинического значения (в образце тканевой ДНК массой ~0,5 мкг можно найти мутацию практически любого гена).

В заключение можно выразить надежду на то, что уже в не столь отдаленном будущем громадное количество научных знаний перейдет в более высокое качество практической онкологии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Fernandez L.C., Torres M., Real F.X. Somatic mosaicism: on the road to cancer. Nat Rev Cancer 2016;16(1):43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease - clones picking up speed. Nat Rev Genet 2017;18(2):128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. Defining the diverse spectrum of inversions, complex structural variation, and chromothripsis in the morbid human genome. Genome Biol 2017;18(1):1-21.

4. McCulloch S. D., Kunkel T.A. The fidelity of DNA synthesis by eukaryotic replicative and translesion synthesis polymerases. Cell Res 2008;18(1):148-61.

5. Lynch M. Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(3):961-8.

6. Lynch M. Evolution of the mutation rate. Trends Genet 2010;26(8):345-52.

7. Ju Y.S., Martincorena I., Gerstung M.

et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature 2017;543(7647):714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. An estimation of the number of cells

in the human body. Ann Hum Biol 2013;40(6):463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. Cell biology: developmental predisposition to cancer. Nature 2003;422(6931):494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347(6217):78-81.

12. Kurnosov A.A., Ustyugova S.V., Nazarov V.I. et al. The evidence for increased L1 activity in the site of human adult brain neurogenesis. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 retrotransposition

in human neural progenitor cells. Nature 2009;460(7259):1127-31.

14. Gonitel R., Moffitt H., Sathasivam K.

et al. DNA instability in postmitotic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. Lieber M.R., Gu J., Lu H. et al. Nonhomologous DNA end joining (NHEJ) and chromosomal translocations in humans. Subcell Biochem 2010;50:279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Mechanisms

of change in gene copy number. Nat Rev Genet 2009;10(8):551-64.

17. Leslie R., O"Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: analysis of genotype-phenotype results from 1390 genome-wide association studies and corresponding open access database. Bioinformatics 2014;30(12):185-94.

18. Nowak M.A. Five rules for the evolution of cooperation. Science 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. Why don"t we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. Greaves M. Does everyone develop covert cancer? Nat Rev Cancer 2014;14(4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Cancer without disease. Nature 2004;427(6977):787.

22. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889;133:571-3.

23. Gupta G.P., Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127(4):679-95.

24. Armitage P., Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954;8:1-12.

25. Nowell P.C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194(4260):23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell 2012;21(3):309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K.J., Woodhouse E.C. et al. The tumor microenvironment at a turning point knowledge gained over the last decade, and challenges and opportunities ahead: a white paper

from the NCI TME Network. Cancer Res 2017;77(5):1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. Competing views on cancer. J Biosci 2014;39(2):281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. The aging of the 2000 and 2011 Hallmarks of Cancer reviews: a critique. J Biosci 2013;38(3):651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant ter-atocarcinoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. et al. MYC inactivation uncovers pluripotent differentiation and tumour dormancy in hepatocellular cancer. Nature 2004;431(7012):1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. Reprogramming metastatic tumour cells with embryonic microenvironments. Nat Rev Cancer 2007;7(4):246-55.

33. Telerman A., Amson R. The molecular programme of tumour reversion: the steps beyond malignant transformation. Nat Rev Cancer 2009;9(3):206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. The stroma as a crucial target in rat mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci 2004;117(Pt 8):1495-502.

35. Albini A., Sporn M.B. The tumour microenvironment as a target for chemo-prevention. Nat Rev Cancer 2007;7(2):139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF-ß signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithe-lia. Science 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hay-ward S.W. et al. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer Res 1999;59(19):5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. Malignant transformation in a nontumorigen-ic human prostatic epithelial cell line. Cancer Res 2001;61(22):8135-42.

39. Witz I.P. Yin-yang activities and vicious cycles in the tumor microenvironment. Cancer Research 2008;68(1):9-13.

40. Rak J. Extracellular vesicles - biomarkers and effectors of the cellular interactome in cancer. Front Pharmacol 2013;4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. Microen-vironment-induced PTEN loss by exo-somal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature 2015;527(7576): 100-4.

42. Bindra R.S., Glazer P.M. Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironment-induced mutagenesis. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.

43. Ishiguro K., Yoshida T., Yagishita H. et al. Epithelial and stromal genetic instability contributes to genesis of colorectal adenomas. Gut 2006;55(5):695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. Smad4 signalling in T cells is required for suppression of gastrointestinal cancer. Nature 2006;441(7096):1015-9.

45. Weber F., Shen L., Fukino K. et al. Totalgenome analysis of BRCA1/2-related invasive carcinomas of the breast identifies tumor stroma as potential landscaper for neoplastic initiation. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.

46. Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. Stromal-epithelial interactions in aging and cancer: senescent fibroblasts alter epithelial cell differentiation. J Cell Sci 2005;118(Pt 3):485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions

of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. Abyzov A., Mariani J., Palejev D. et al. Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells. Nature 2012;492(7429):438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. Single-cell, genome-wide sequencing identifies clonal somatic copy-number variation in the human brain. Cell Rep 2014;8(5):1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and tran-scriptional history. Science 2015;350(6256):94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Hum Reprod Update 2014;20(4):571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. Sequencing depth and coverage: key considerations in genomic analyses. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Darwin"s multicel-lularity: from neurotrophic theories and cell competition to fitness fingerprints. Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature 2013;501(7467):338-45.

55. Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy. Nat Cell Biol 2013;15(7):807-17.

56. Martincorena I., Roshan A., Gerstung M. et al. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. Activating mutations in FGFR3 and HRAS reveal a shared genetic origin for congenital disorders and testicular tumors. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Hao D., Wang L., Di L.J. Distinct mutation accumulation rates among tissues determine the variation in cancer risk. Sci Rep 2016;6:19458.

59. Шабад Л.М. Некоторые общие сопоставления и закономерности развития предраковых изменений. В кн.: Пред-рак в экспериментально-морфологическом аспекте. М.: Медицина, 1967.

C. 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics. Br J Cancer 2013;108(3):479-85.

61. Swanton C. Intratumor heterogeneity: evolution through space and time. Cancer Research 2012;72(19):4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. Gould S.J., Eldredge N. Punctuated equilibrium comes of age. Nature 1993;366(6452):223-7.

64. Eldredge N., Gould S.J. On punctuated equilibria. Science 1997;276(5311):338-41.

65. Stepanenko A.A., Kavsan V.M. Evolutionary karyotypic theory of cancer versus conventional cancer gene mutation theory. Biopolymer Cell 2012;28:267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. Genomic tumor evolution of breast cancer. Breast Cancer 2016;23(1):4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 2013;153(3):666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. Functional genomic analysis of chromosomal aberrations in a compendium

of 8000 cancer genomes. Genome Res 2013;23(2):217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. Prevalence and clinical implications of chromothripsis in cancer genomes. Curr Opin Oncol 2014;26(1):64-72.

70. Cross W.C., Graham T.A.,

Wright N.A. New paradigms in clonal evolution: punctuated equilibrium in cancer. J Pathol 2016;240(2):126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. Measuring cancer evolution from the genome. J Pathol 2017;241(2):183-91.

72. Martincorena I., Campbell P.J. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. End-joining, translocations and cancer. Nat Rev Cancer 2013;13(7):443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat Rev Cancer 2012;12(10):663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 2011;144(1):27-40.

76. Shen M.M. Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome. Cancer Cell 2013;23(5):567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov 2015;5(7):704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. et al. A Big Bang model of human colorectal tumor growth. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. Robertson-Tessi M., Anderson A.R. Big Bang and context-driven collapse. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. Zilber L.A. On the interaction between tumor viruses and cells: a virogenetic concept of tumorigenesis. J Natl Cancer Inst 1961;26:1311-9.

81. Shabad L.M. Studies in the USSR on the distribution, circulation,

and fate of carcinogenic hydrocarbons in the human environment and the role of their deposition in tissues in carcinogenesis: a review. Cancer Res 1967;27(6):1132-7.

82. Thilly W.G. Have environmental mutagens caused oncomutations in people? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. Lichtenstein A.V. Cancer: bad luck

or punishment? Biochemistry(Moscow) 2017;82(1):75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Musings

on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells. arXiv:1501.05035 2015.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer risk: role of environment-response. Science 2015;347(6223):729-31.

87. Ashford N.A., Bauman P., Brown H.S. et al. Cancer risk: role of environment. Science 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. Strategies to prevent "bad luck" in cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(10):1-7.

89. Song M., Giovannucci E.L. Cancer risk: many factors contribute. Science 2015;347(6223):728-9.

90. Tarabichi M., Detours V. Comment

on "Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions". bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. Potter J.D., Prentice R.L. Cancer risk: tumors excluded. Science 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. Cancer risk: prevention is crucial. Science 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Biomedicine. The bad luck of cancer. Science 2015;347(6217):12.

94. Rozhok A.I., Wahl G.M., DeGregori J. A critical examination of the "bad luck" explanation of cancer risk. Cancer Prev Res(Phila) 2015;8:762-4.

95. Ledford H. Cancer studies clash over mechanisms of malignancy. Nature 2015;528(7582):317.

96. Couzin-Frankel J. Science communication. Backlash greets "bad luck" cancer study and coverage. Science 2015;347(6219):224.

97. O"Callaghan M. Cancer risk: accuracy

of literature. Science 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. Substantial contribution of extrinsic risk factors

to cancer development. Nature 2016;529(7584):43-7.

99. Alderton G.K. Cancer risk: debating the odds. Nat Rev Cancer 2016;16(2):68.

100. Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature 2016;538(7624):260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. Multi-organ mapping of cancer risk. Cell 2016;166(5):1132-46.

102. Alekseenko I.V., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. et al. The cause of cancer mutations: improvable bad life or inevitable stochastic replication errors? Mol Biol (Mosk) 2016;50(6):906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Genes, environment, and "bad luck". Science 2017;355(6331):1266-7.

104. Manskikh V.N. Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):81-5.

105. Lichtenstein A.V. Response to comments by V.N. Manskikh: "Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown". Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Manskikh V.N. Remark to response

of A.V. Lichtenstein. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):88-9.

107. Zhao A.H. Stem cells, environment, and cancer risk. Stem Cell Investig 2015;2:24.

108. Campisi J. Aging and cancer: the double-edged sword of replicative senescence.

J Am Geriatr Soc 1997;45(4):482-8.

109. Campisi J. Cancer and ageing: rival demons? Nat Rev Cancer 2003;3(5): 339-49.

110. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell 2005;120(4):513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1):9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.

113. Bray F., Jemal A., Grey N. et al. Global cancer transitions according to the Human Development Index(2008-2030): a population-based study. Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. Genomic catastrophes frequently arise

in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis. Nat Commun 2014;5:5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns. Nature 2016;538(7625):378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science 2017;355(6322):1-16.

117. Zanetti M. Chromosomal chaos silences immune surveillance. Science 2017;355(6322):249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumors to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res 2017;77(4):817-22.

Мозаицизм - присутствие в организме или ткани по крайней мере двух генетически отличающихся клеточных линий, производных от одной зиготы. Хотя мы имеем обыкновение считать, что при формировании клеток они получают одинаковый набор генов и хромосом, это упрощенное представление. Мы уже ввели понятие мозаицизма, вызванного инактивацией Х-хромосомы, формирующей две различных популяции соматических клеток у женщин, с активной отцовской или материнский Х-хромосомой.

Чаще мутации , возникающие в единственной клетке во внутриутробной или послеродовой жизни, могут вызывать линии клеток, генетически отличающихся от зиготы, поскольку однажды произошедшая мутация может передаваться всем потомкам клетки. Мозаицизм по числовым или структурным аномалиям хромосом - клинически важный феномен, а соматические мутации признают основными причинами многих типов опухолей.

По мутациям в одном гене, в соматических или половых клетках, объясняет множество необычных клинических наблюдений, например сегментный нейрофиброматоз, когда кожные проявления появляются не по всему телу, а участками, или повторное рождение у здоровых родителей двух или более детей с несовершенным остеогенезом, высокопенетрантной аутосомно-доминантной болезнью.

Популяция клеток , несущих мутацию у мозаичного пациента, теоретически может присутствовать в некоторых тканях тела, но не в гаметах (чистый соматический мозаицизм), ограничиваться только гаметами (чистый половой мозаицизм) или присутствовать как в соматических, так и в половых клетках, в зависимости от того, когда произошла мутация в ходе эмбрионального развития. Включает ли мозаицизм только соматические ткани, только половые клетки или и те, и другие, зависит от времени появления мутации в эмбриогенезе - до или после разделения половых и соматических клеток.

Если до, то и соматические, и половые клетки будут мозаичными, а мутация может передаваться потомству и проявляться соматически в мозаичной форме. Мутацию, произошедшую позже, обнаруживают только в половых клетках или части соматических тканей. Таким образом, например, если мутация произошла в предшественнике половых клеток, часть гамет будет нести мутацию. До мейоза половые клетки проходят около 30 митотических делений у женщин и несколько сотен у мужчин, допуская массу возможностей для мутаций, происходящих в течение митотических этапов развития гаметы.

Выявление мозаицизма по мутации только в половых или соматических клетках может быть трудным, поскольку отсутствие мутации в клетках из легкодоступных соматических тканей (например, лейкоцитов периферической крови, кожи или клеток слизистой оболочки рта) не доказывает, что мутация не присутствует где-нибудь еще, включая половые клетки. Охарактеризовать распространенность соматического мозаицизма еще труднее, если мутантный аллель у мозаичного эмбриона встречается исключительно во внезародышевых тканях (т.е. в плаценте) и не присутствует в самом эмбрионе.

Соматический мозаицизм

Мутации , влияющие на морфогенез и проявляющиеся в ходе эмбрионального развития, могут быть обнаружены как сегментные или пятнистые аномалии, в зависимости от этапа, в котором произошла мутация, и происхождения соматической клетки. Например, нейрофиброматоз I типа иногда может проявляться как сегментный, влияя только на одну часть тела. Сегментный нейрофиброматоз I типа вызван мозаицизмом по мутации, произошедшей после зачатия. В таких случаях родители пациента здоровы, но если он (или она) рожает больного ребенка, фенотип у ребенка полный, т.е. не сегментный.

В таких случаях мутация находится в гаметах пациента и, по-видимому, произошла до разделения половой и соматической линии клеток.

Мозаицизм по половым клеткам

Так как шанс, что аутосомное или Х-сцепленное заболевание , вызванное новой мутацией, может неоднократно происходить в сибстве, очень низок, поскольку спонтанные мутации обычно происходят редко (порядка 1 на 104-106), появление двух независимых мутаций в том же гене в одной семье весьма маловероятно (менее чем 1 на 108-1012). После тщательного исключения даже малых проявлений болезни у здоровых родителей ребенка с аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием и при отрицательных результатах молекулярного тестирования носительства обычно принято сообщать родителям, что болезнь их ребенка - результат новой мутации и шанс того же дефекта у последующего ребенка незначительный, равный популяционному риску.

Существуют, тем не менее, хорошо подтвержденные примеры , когда фенотипически здоровые родители с отрицательными тестами на носительство имеют более чем одного ребенка с высокопенетрантным аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием. Такие необычные родословные могут объясняться половым мозаицизмом. Половой мозаицизм хорошо подтвержден почти в 6% летальных форм аутосомно-доминантного несовершенного остеогенеза, когда мутации в гене коллагена I типа приводят к формированию аномального коллагена, ломким костям и частым переломам.

Родословные, которые могут объясняться половым , также отмечены при нескольких других заболеваниях, например гемофилии А, гемофилии В и мышечной дистрофии Дюшенна, но очень редко встречаются при других доминантных болезнях, например ахондроплазии. Точно измерить частоту полового мозаицизма сложно, но приблизительно считают, что самая высокая встречаемость отмечена при мышечной дистрофии Дюшенна, при которой до 15% матерей в изолированных случаях не имеют подтверждения мутации в их соматических тканях при наличии мутации в половых клетках.

Теперь, когда феномен полового мозаицизма признан, генетики и генетические консультанты отдают себе отчет о потенциальной погрешности прогноза, что специфический аутосомно-доминантный или Х-сцепленный фенотип, кажущийся новой мутацией, имеет незначительный риск повторения в потомстве. Очевидно, для болезней с доказанной возможностью полового мозаицизма фенотипически здоровым родителям ребенка, у которых предположительно болезнь возникла вследствие новой мутации, нужно сообщать, что риск повторения не настолько незначительный.

Кроме того, родители ребенка с любым аутосомно-доминантным или Х-сцепленным заболеванием имеют риск повторения 3-4%, даже если половой мозаицизм не доказан и если известно, что они не носители мутации. Таким парам следует предложить доступную пренатальную диагностику. Точный риск повторения оценить трудно, поскольку он зависит от доли мутантных гамет.

Если вы до сих думаете, что у всех клеток вашего организма одинаковый геном, то спешим вас разочаровать. Есть вероятность, что у индивидуума не найти и двух клеток с полностью идентичной ДНК. Грозит ли это чем-то, почему ученые с энтузиазмом изучают мозаицизм, и как видит будущее этой области известный исследователь геномных вариаций из лаборатории при Клинике Мэйо (Mayo Clinic ), чья группа недавно опубликовала новую статью по этой теме?

В организме взрослого человека примерно 10 14 клеток двухсот разных типов . С давних пор считалось, что геномы всех клеток одинаковы, а различия в их облике и функциях определяются набором «работающих» генов. Однако даже на первый взгляд всё не так просто. В половых клетках набор хромосом половинчатый, а геном иммунных клеток меняется после V(D)J-рекомбинации , чтобы закодировать великое множество вариабельных участков иммуноглобулинов В-лимфоцитов и Т-клеточных рецепторов на Т-лимфоцитах.

Сейчас же ученые выступают с еще более радикальным заявлением. Возможно, из ста триллионов клеток не найдется и двух с полностью одинаковым геномом - из-за мутаций , накапливающихся в эмбриогенезе и в течение жизни организма .

Хотя, в целом, ДНК реплицируется с довольно высокой точностью, полимераза иногда ошибается и вставляет или неправильный нуклеотид, или неправильное их количество. Частота таких ошибок - примерно одна на каждые 100 000 нуклеотидов. Вроде бы число не кажется большим, но вы только подумайте, сколько это ошибок на наш огромный геном! К счастью, подавляющее число таких дефектов исправляется благодаря неустанному труду систем репарации ДНК. Но некоторые ошибки репликации всё же ускользают от этого надзора и становятся постоянными мутациями .

По самым минимальным оценкам, только однонуклеотидных замен на весь геном здорового индивидуума окажется более 10 16 . Кроме того, вариабельность генома затрагивает и крупные его участки - бóльшие, чем одно нуклеотидное основание, - например, вставки или делеции (indels ) либо вариации количества копий генов (CNV ) . Сколько же тогда всех мутаций в одном человеке? Похоже, эта цифра просто огромна.

Что же, генетический материал всех клеток организма различается, и каждая клетка как будто играет роль отдельного пазла в общей картинке генома? И каждый человек генетически «мозаичен»? Получается, что да, и это нормальное явление, а само слово «мозаицизм » - устоявшийся научный термин. Традиционно под ним понимают сосуществование внутри одного организма как минимум двух линий клеток с различающимся геномом, встречающихся и среди соматических, и среди зародышевых клеток (рис. 1) .

Рисунок 1. Что же такое мозаицизм? В популяции нормальных клеток (с зелеными ядрами ) происходит что-то, ведущее к мутации в одной клетке, - теперь у нее схематически красное ядро . Спустя некоторое количество циклов деления популяция состоит из потомков мутировавшей клетки и нормальных клеток, что выглядит действительно как мозаика.

Хотя жизнь многоклеточного организма и начинается с одной клетки, с самых первых делений в ДНК закрадываются мутации. Даже при появлении на свет младенец уже является генетическим мозаиком - не говоря уж про взрослого человека.

«Уже при рождении мутаций в каждой клетке очень много - причем это как новые мутации, появившиеся в процессе преимплантации и эмбриогенеза, так и унаследованные от родителей , - рассказывает „Биомолекуле“ Алексей Абызов, специалист по геномным вариациям из Клиники Мэйо. - Изучение индивидуального „мозаикóма“ - совокупности всех мозаичных изменений генома отдельного человека - это не простой научный интерес, а насущная необходимость. Такая информация поможет лучше понять и состояние здоровья отдельного индивидуума, и, возможно, даже найдет применение в клинической практике ».

Выпускник МФТИ, д. ф.-м. н., с 2014 года руководит научной лабораторией в Клинике Мэйо, ассистент-профессор в медицинском колледже при Клинике Мэйо, приглашённый профессор в университете Миннесоты и Йельском университете. Специализируется на геномных вариациях (в частности, на мозаицизме) и их связи с болезнями человека.

Избранные публикации:

• (Science, 2018);
• (Science, 2017);
• (Genome Res, 2017);
• Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells, (Nature, 2012);
• Genomic Mosaicism in Neurons and Other Cell Types (Humana Press, 2017).

Мозаичность уникальна для каждого - причем часто и отследить ее трудно, не то что предугадать исход. Ее клинические проявления зависят от множества факторов, некоторые из которых мы и рассмотрим ниже, внимательнее остановившись на мозаицизме в эмбриогенезе и немного поговорив о мозаицизме во взрослом организме .

Мозаицизм обнаружен и у многих других видов животных, помимо человека . Наглядный же пример мозаицизма - некоторые случаи гетерохромии радужки глаз (рис. 2).

Рисунок 2. Гетерохромия радужки в некоторых случаях возникает именно из-за мозаицизма. Бывает она и у людей, и у животных. На рисунке представлен случай полной гетерохромии, когда цвет глаз полностью различается.

Истоки изучения мозаицизма: рождение концепции

Эпоха исследований этого явления началась более 120 лет назад - задолго до открытия ДНК. Саму концепцию мозаицизма (без введения термина) в 1895 году предложил Альфред Блашко при обсуждении происхождения линейного эпидермального невуса (врожденного окрашенного пигментного пятна, немного выступающего над кожей и вытянутого в линию) и т.н. линий Блашко , которые, как нетрудно догадаться, назвали в его честь. То, что он был дерматологом, не удивительно: кожа - наглядный и легкодоступный для исследования орган, - и его будущие коллеги впоследствии активно изучали вариации генома кожных клеток.

Сам термин предложил немецкий зоолог Валентин Хайкер в 1904 году при описании «мозаично-подобного распределения» характеристик разных частей тела. Генетики растений и зоологи в последующие годы использовали взаимозаменяемые термины «мозаичности» и «секторального химеризма» .

Дерматологи же работу Альфреда Блашко благополучно позабыли на полвека: упоминания появились лишь в двух голландских учебниках, один из которых впоследствии перевели на немецкий. Об исследователе вновь вспомнили лишь в 70-х годах. Роберт Джексон и Рудольф Хэппл независимо друг от друга в 1976 году обнаружили его работу и линии Блашко, и второй предложил связать идею с инактивацией X-хромосомы в эмбриогенезе . Вскоре после этого концепция мозаицизма прочно вошла в профессиональную жизнь дерматологов.

В 1983 году, с развитием технологий, Хуан Хемке (Juan Chemke ) с коллегами увидел мозаичную форму трисомии 18 , при которой часть клеток содержат по две 18-х хромосомы, а часть - по три. Позже мозаицизм был зафиксирован при различных кожных заболеваниях .

Сейчас мозаицизм изучается очень активно, причем учеными руководит не только прикладной интерес. «Давно было понятно, что мозаичность может иметь фундаментальное значение для понимания того, как работает наш организм. Но изучение этого процесса, помимо очевидного отношения к здоровью, представляет эстетический научный интерес. Изучать мозаицизм клетки, этой минимальной единицы жизни, еще и необычайно увлекательно », - делится Алексей Абызов.

Откуда берется соматический мозаицизм?

В появлении соматического мозаицизма в нормальных клетках могут быть «повинны» следующие молекулярные механизмы:

Какие бывают структурные варианты при мозаицизме?

• SNV (Single Nucleotide Variant ) - однонуклеотидные варианты, когда происходит изменение одного нуклеотида в определенном положении.
• Indels (in sertion or del etion ) - короткая вставка или удаление в геноме.
• MEI (Mobile Element Insertion ) - вставка ретротранспозонов в геном, у человека это ALU, LINE1, HERV и SVA.
• CNA (Copy Number Alteration ) - это хромосомная перестройка, когда часть генома оказывается с бóльшим или меньшим количеством копий по сравнению с другими геномными областями у того же объекта исследования. Термин чаще используется для описания масштабных соматических изменений в геноме, но применим к любым вариациям, которые больше indels .
• LOH (Loss of Heterozygocity ) - утратагетерозиготности. Это потеря одного варианта гена в том участке генома, который в норме был гетерозиготным, то есть содержал два варианта одного гена.
• Инверсия - хромосомная перестройка, когда участок генома переворачивается на 180 градусов.
• Транслокация - перегруппировка, ведущая к соединению ДНК двух разных хромосом.
• Хромосомная анеуплоидия - изменение количества копий хромосомы или ее плеч.
• Мультиплоидия - глобальное изменение плоидности генома.

Рисунок 3. Генетические вариации в организме человека - из чего складывается их общая сумма? Красная горизонтальная стрелка на рисунке - временнáя шкала от зиготы до смерти. Боковые входящие стрелки - накопление различных вариаций в течение жизни: вариации клеток зародышевой линии (GV ), варианты de novo (DNV ), постзиготические вариации (PZV ) и микрохимеризм , наличие небольшого количества клеток от другого организма, (MC ). Боковые исходящие стрелки - процессы, приводящие к уменьшению генетического разброса: ревертантный - обратный - мозаицизм (RМ ), когда клетка возвращается в нормальное состояния из-за обратной мутации патологического варианта/мутации, и истощение клеток с генетическими вариациями (CD ). Итого, общее количество генетических изменений в соматической клетке можно записать следующим уравнением: SUM = GV + DNVs + PZV + MC - RM - CD. Подробнее о GWAS рассказано в главе «Клинические последствия после рождения: мозаицизм - это хорошо или плохо? ».

Мозаицизм в эмбриогенезе - что нам известно?

Серьезные хромосомные аномалии на ранних стадиях эмбриогенеза у человека встречаются очень часто. Однако понимание того, как и с какой скоростью это происходит, довольно ограничено. Проводили исследования на здоровых эмбрионах мышей, где ученые оценивали накопление мутаций и вклад эмбриональных клеток в дифференцированные ткани взрослого животного . Однако, к сожалению, просто взять и перенести эти данные на человека оказалось нельзя: они не совпадают. Так, скорости как мутаций зародышевой линии, так и соматических мутаций значительно выше у мышей, чем у людей .

К счастью, с появлением новых технологий изучать эти события становится все проще. Например, британские ученые исследуют буквально первые дни развития человеческого эмбриона с привлечением CRISPR-Cas9 . Возможно, в ближайшем будущем проявятся более точные данные и по скорости накопления мутаций в эмбриогенезе человека. Нельзя забывать, что младенцу передаются несколько десятков (50–100) мутаций половых клеток его родителей (рис. 4). Как было показано при анализе геномов 78 семей из двух родителей и ребенка, в одном поколении средняя скорость мутаций de novo составляет 1,20 × 10 –8 на нуклеотид, а этих нуклеотидов в каждой клетке, на секундочку, 3 миллиарда .

Что же мы сейчас знаем? Мозаицизм - нередкое явление на стадии преимплантации. В этом случае любая мутация способна оказать значительное влияние на весь организм: определенный мозаичный генотип потенциально может в итоге оказаться во многих клетках. Кроме того, на стадии преимплантации частота мозаичности колеблется - по крайней мере, так показывают исследования эмбрионов, созданных при помощи искусственного оплодотворения (возможно, при естественном зачатии процессы идут несколько иначе). Есть предположения, что это объясняется естественным отбором против мозаичного эмбриона в зависимости от количества анеуплоидных клеток в нем . (Эта и другие модели - на рисунке 5.)

Рисунок 5. Согласно исследованиям эмбрионов, созданных при помощи искусственного оплодотворения, частота мозаичности снижается от стадии дробления к стадии бластоцисты , и несколько моделей объясняют, почему это так. Слева . Естественный отбор против мозаичных эмбрионов может вызывать смерть плода на основании доли анеуплоидных клеток в нем. В центре. Модель «клонального истощения» включает апоптоз или уменьшение распространения доли анеуплоидных клеток у мозаичных эмбрионов. Справа. Наконец, третья модель описывает механизмы, с помощью которых при моносомии и трисомии анеуплоидные клетки могут при делении давать и клетки с нормальным количеством хромосом.

В первые дни эмбрионального развития, по некоторым оценкам, на каждое деление на одну клетку приходится три мутации с заменой нуклеотидных оснований. При этом клетки на этом этапе часто делятся асимметрично и, соответственно, вносят разный вклад в клеточный состав в более взрослом организме .

Появление геномных вариантов на более поздних стадиях ведет к мозаицизму, ограниченному определенной областью тела . Как показывают многие исследования, частота соматических мутаций значительно выше, чем в клетках зародышевой линии .

Клинические последствия после рождения: мозаицизм - это хорошо или плохо?

Мы уже разобрались, что мозаицизм - естественное и крайне распространенное явление в человеческом организме. Но каковы же его последствия?

Как уже было упомянуто, это зависит от множества факторов. Многие клинические последствия мозаичности трудно «поймать» и объяснить. Кроме того, важно учитывать распространенность и количество клеток с определенной вариацией генома .

Есть предположения, что в некоторых случаях соматический мозаицизм может играть на руку организму. К примеру, частота мозаичности в нейронах крайне высока . Существует теория, что это специальный эволюционный механизм для того, чтобы создать многообразие нейронов и, собственно, разнообразить количество выполняемых ими функций (подробнее о мозаичности в головном мозге читайте ниже) .

Другой пример - это полиплоидия гепатоцитов в печени у взрослых людей. Хотя у животных это явление более редкое, чем у растений, но все же и у них встречаются клетки с увеличенным количеством хромосом . Некоторое количество полиплоидных клеток печени образуется при развитии печени в эмбриогенезе . Однако с возрастом и при наличии некоторых заболеваний, приводящих к повреждению и регенерации печени, распространенность полиплоидных гепатоцитов увеличивается - преимущественно в перицентральных зонах печеночных долек. Исследователи предполагают, что такой генотип может оказаться полезным, поскольку способен задержать повреждение ДНК, а дополнительные копии генов помогут нивелировать последствия мутаций потери функции .

Однако в большинстве случаев мозаицизм ассоциируют с очевидно негативными последствиями. Его тесно связывают со случаями выкидышей, появлением врожденных дефектов, задержками и расстройствами развития . В частности, на мозаичную трисомию 21 приходится 2–4% случаев синдрома Дауна . В отличие от полной трисомии, проявления синдрома, связанные с общим развитием организма и интеллектуальными способностями, в случае мозаицизма могут быть выражены мягче. Мозаичный синдром Шерешевского-Тернера , или же мозаичная моносомия по X-хромосоме, может тоже проявляться менее тяжело, чем его полная форма. Еще один пример нарушения мозаичной формы - это синдром Маккьюна-Олбрайта , связанный с эмбриональной потенциально летальной мутацией в гене GNAS1 . Синдром Протея может быть вызван ранними мозаичными мутациями в онкогене AKT1 , которые вовлечены в формирование солидных опухолей.

Эмбриональные мозаичные мутации в генах IDH1 и IDH2 связывают с болезнью Олье и синдромом Маффуччи . Ранние мозаичные мутации в генах HRAS , KRAS и NRAS оказались ассоциированы с синдромом невуса сальных желез (nevus sebaceous ), синдромом Шиммельпеннинга и синдромом кератиноцитарного эпидермального невуса .

Опасность того, что вредоносная мутация произойдет в клетках с большим потенциалом к делению, существует не только в эмбриогенезе. Соматические вариации генома накапливаются в течение всей жизни человека . Мозаицизм отдельных органов человека, например, мозга и кожи, уже изучают несколько групп исследователей (подробнее об этом пойдет речь ниже). Скорости накопления мутаций, как уже было сказано выше, измерены у мышей и некоторых типов клеток человека. Однако технические методы пока не совершенны, и ответить на вопрос, насколько же взрослый человек - мозаик, пока трудно .

Тем не менее, уже удалось связать некоторые типы клеточного мозаицизма и состояние здоровья взрослого человека. В частности, ученые проследили, как дочерние клетки стволовых клеток взрослого человека наследуют опасные изменения генома своей предшественницы. Постепенное же накопление генетических мутаций в этих клетках связывают с процессами старения, различными возрастными и онкологическими заболеваниями , . Информации о связи учащения мозаицизма в пожилом возрасте уже собрано немало. Недавнее исследование, включавшее в себя анализ генома почти 130 000 человек, в очередной раз подтвердило, что частота мозаицизма увеличивается со старением - особенно у мужчин (про гендерное неравенство читайте во врезке ниже).

Пожалуй, еще одно из самых изучаемых клинических последствий мозаицизма - это его связь с развитием рака. Информации по этой теме уже накоплено немало, хотя всё еще недостаточно. Так до конца и не ясно: рак - это следствие мозаичности, или же у больных раком больше мозаичных клеток или больше мутаций на клетку.

В одном из исследований ученые проанализировали материал от 31 717 пациентов с раком и 26 136 здоровых людей без него. Они набрали такое огромное количество из 13 других работ с использованием полногеномного поиска ассоциаций - GWAS (genome-wide association studies ). Этот метод помогает установить связи между различными вариантами генов и их фенотипическими проявлениями. Мозаичные аномалии встречались чаще у пациентов с сóлидными опухолями, причем связь была сильнее, если образец для анализа брали до постановки диагноза и начала лечения. Клональный мозаицизм оказался обычным явлением для тех, чью ДНК собирали по меньшей мере за год до постановки диагноза «лейкемия» - по сравнению с людьми без рака . Соматический мозаицизм по мутациям в гене HRAS у человека связан с уротелиальными раками .

Гендерное неравенство: такой разный мозаицизм

Неудивительно, что у женщин и мужчин мозаицизм может проявляться по-разному. Например, мозаицизм Х-хромосомы встречается в четыре раза чаще, чем аутосомный мозаицизм .

Однако с точки зрения ученого мутация гораздо интереснее для мужской хромосомы Y - особенно когда она теряется. Не секрет, что мужчины живут меньше, чем женщины, даже в развитых странах с хорошей системой здравоохранения. Однако четкого ответа, почему так происходит, нет. Помочь в решении этого вопроса отчасти может LOY - мозаичная потеря Y-хромосомы, которая встречается почти у каждого пятого мужчины старше 70 лет в некоторых клетках.

Было показано, что LOY в клетках крови чаще обнаруживается у курильщиков, чем у некурящих , и что курение оказывает временное и дозозависимое мутагенное действие на геном клеток .

Более того, ученые показали, что LOY может играть роль в патогенезе редких аутоиммунных заболеваний у мужчин. Обнаружение же этого отклонения в клетках крови коррелирует с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, множества типов рака (например, предстательной железы, толстой кишки, простаты и мочевого пузыря) и смертности от всех причин .

Мозаицизм отдельных органов

Клетки всех органов взрослого человека без исключения должны обладать мозаичным геномом. Некоторые из них ученые изучают более пристально - например, клетки головного мозга и кожи. О том, что нам стало известно из таких работ, мы и поговорим ниже.

Мозаичный мозг

Для изучения мозаичности мозг - один из самых интересных органов, поскольку нейроны живут долго по сравнению со многими другими типами клеток. По-видимому, их мозаичность - это очень частое событие, и, скорее всего, геном отдельно взятого нейрона отличается от окружающих его клеток (на «Биомолекуле» даже выходила специальная по этой теме ). Исследованы уже и накопление мутаций с возрастом, и в развивающемся мозге до рождения , . Для этого ученые используют метод изучения одиночных нейронов.

Среди факторов развития мутаций ученые называют, например, и присутствие свободных радикалов, и электромагнитное излучение, и миграцию транспозонов . Частота анеуплоидии и ретротранспозиции в нейронах даже выше, чем в других исследованных тканях.

Как было упомянуто выше, высокая частота мозаичности в нервных клетках приводит к их большому разнообразию и, возможно, даже выполняет эволюционную функцию . Мозаицизм нейронов может влиять на предрасположенность человека к некоторым болезням в дальнейшей жизни. В частности, исследователи называют онкологические заболевания, пороки развития мозга, эпилепсию . Результат всего лишь одного измененного нуклеотида - это конститутивная активация гена AKT2 и последующее развитие тяжелой формы мегалэнцефалии с эпилепсией .

Сейчас активно исследуют связь мозаицизма нейронов и психиатрических расстройств . Это довольно сложная задача: многое остается неизвестно и о самих болезнях, и об их генетической составляющей. По этой причине по инициативе Национального института психического здоровья (NIMH) США был создан специальный проект , чтобы как можно быстрее получить информацию по этой теме (рис. 6).

Рисунок 6. Конечный геном одного нейрона формируют все те изменения, которые мы обсуждали во врезке «Откуда берется соматический мозаицизм» : в частности, это однонуклетотидные варианты (SNV ), вставки-делеции (indel ), структурные варианты CNV , ретроэлементы типа L1 . Цель проекта Brain Somatic Mosaicism Network - связать эти вариации с их многочисленными потенциальными последствиями, как находящимися в пределах нормы, так и ассоциированными с заболеваниями.

Мы изучали геномные мутации в клетках мозга эмбриона. Для этой цели мы вырастили клональные колонии из одиночных нейронных предшественников. Так, мутации, присутствующие у клетки-предшественницы, будут во всех клетках выращенной из нее колонии, и, следовательно, могут быть легко обнаружены секвенированием колонии.

Однако секвенирование определяет и все унаследованные вариации. Чтобы разделить их и приобретенные мутации, мы провели сравнение геномов колоний, выращенных из клеток одного и того же эмбриона. В результате мы определили, что уже в середине беременности в одной-единственной клетке мозга эмбриона присутствует около 400 однонуклеотидных вариантов SNV. Хотя такой результат в какой-то мере был ожидаем, при этом он крайне важен: ранее это не было продемонстрировано в опыте.

Далее, по общим мутациям в разных клетках одного мозга мы установили родственность этих клеток (то есть выяснили, у каких были общие клетки-прародители) и восстановили дерево первых пяти дроблений зиготы. Наша лаборатория - первая, подробно воссоздавшая картину дроблений у человека. Ранее это проделывали только на мышах. При этом анализе мутации использовали как метки дробления. При дроблении в каждой новой клетке появляется в среднем по одной новой мутации-метке. В совокупности с другими данными эти метки позволяют очень точно определить историю на ранней стадии развития эмбриона.

Наконец, мы показали, что скорость мутагенеза и типы накапливаемых мутаций отличаются при дроблении и нейрогенезе. Хоть это тоже не стало сюрпризом для нас, это новое крайне важное наблюдение.

,
заведующий научной лабораторией в Клинике Мэйо,
о своей последней работе по нейрогенезу,
опубликованной в Science .

Лоскутное одеяло кожного мозаицизма

Как уже было упомянуто в исторической сводке, ученые давно занимаются изучением мозаицизма в кожных покровах. «Главное преимущество исследований кожи в том, что её образец легко получить , - рассказывает Алексей Абызов о других работах своей лаборатории. - Мы работали с кожными фибробластами, поскольку они легко доступны, и существуют отработанные методы их извлечения, выращивания и перепрограммирования. Опять же, методы разработали из-за лёгкой доступности фибробластов ». Соматические вариации числа копий генов (CNV) обнаружили почти у каждого третьего фибробласта . В одном-единственном же кожном фибробласте при рождении можно обнаружить тысячу однонуклеотидных замен! Интересно, однако, что паттерн мозаичности кардинально отличается от, например, наблюдаемого в нейронах .

Неудивительно, что в клетках кожи, подверженных воздействию ультрафиолетового излучения, мутаций обнаруживается больше, чем в клетках покрытых одеждой зон . Оказывается, что даже нормальная здоровая кожа, отлично выполняющая свои функции, но попавшая под солнечные лучи, вообще напоминает лоскутное одеяло из тысяч клеточных клонов. Больше четверти из них несут мутации, повышающие риск развития рака.

Как изучить мозаицизм

Как же исследуют постзиготические изменения генома, например, мозаицизм? Для этого обычно используют один из четырех основных дизайнов эксперимента:

• анализ различных образцов одного и того же объекта, например, различные ткани или различные популяции клеток;
• сравнительный анализ монозиготных (идентичных) близнецов;
• анализ образцов одного и того же объекта, но собранных в разное время, например, через определенные промежутки времени в течение жизни одного и того же человека;
• детальный анализ образца одного и того же объекта для выявления очень маленьких субпопуляций генетически различающихся клеток.

Что касается методов исследования, то для выявления постзиготических мутаций наиболее часто используют следующие три:

«Общих подходов к изучению мозаичности всего два: изучение одиночных клеток и изучение групп клеток. При анализе одиночных клеток необходимы методики, определяющие мутации с высочайшей степенью достоверности. Это, например, FISH, который позволяет определять большие изменения и перестановки в геноме , - комментирует Алексей Абызов. - На данный момент практически все остальные методики требуют умножения ДНК из одиночной клетки.

Умножение ДНК можно производить лабораторными методами или клонированием одиночных клеток. Лабораторное умножение далеко не идеально и приводит к множеству ошибок в производимой ДНК: например, к замене нуклеотидов, образованию химер (соединению кусков ДНК, которые в изучаемой клетке не были соединены), неравномерному умножению ДНК. Клонирование в этом плане более совершенный метод, но его применяют только на делящихся клетках. Использование искусственных стволовых клеток - способ обойти это препятствие.

В любом случае, как бы ДНК не умножалась, всегда остаётся вопрос: насколько точно мутации в умноженной ДНК совпадают с теми, которые на самом деле присутствовали в клетке? Единогласного мнения у научного сообщества по данному вопросу пока нет, но большинство учёных считает, что сейчас клонирование - это самый лучший способ. Изучение же групп клеток позволяет найти только мутации присутствующие в их существенной части».

Мозаицизм сегодня - зачем пациентам о нем знать?

Многим может показаться, что пока изучение мозаичности генома - удел только ученых в лаборатории, - и что на клиническую практику он еще не повлиял. Конечно, где-то в будущем маячит призрак того, что человеку будут считывать его собственный мозаикóм и, опираясь на эту информацию, улучшать его здоровье (про персонализированную медицину «Биомолекула» уже писала: «От медицины для всех - к медицине для каждого! » ). Но как вовлечь это знание в клиническую практику сегодня, в 2018 году?

На самом деле, уже сейчас исследователи активно пытаются присовокупить исследования мозаицизма эмбрионов к преимплантационному генетическому скринингу и диагностике (ПГД), выявлению некоторых генетических аномалий у эмбриона, - например, при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) до «подсадки» эмбриона матери . Для получения результатов обычно используют, например, полярное тельце , клетку эмбриона на стадии третьего дня дробления либо несколько клеток из трофобласта бластоцисты. Как уже говорилось выше, мозаицизм хромосом присутствует даже на этих ранних стадиях развития, так что этот материал можно было бы использовать .

Обычно для «подсадки» предпочитают эуплоидных эмбрионов, но иногда таких просто не оказывается в текущем цикле. Сейчас проводят работы по отслеживанию результатов беременностей при переносе анеуплоидных и мозаичных эмбрионов: закончилось ли это выкидышем, нарушением развития ребенка или рождением живого и здорового младенца .

Клинический результат мозаицизма бывает очень разным, и из некоторых эмбрионов-мозаиков вырастают абсолютно здоровые дети. Возможности или желания пойти на следующий цикл ЭКО у пациента может не быть - это недешевая процедура, изматывающая физически и эмоционально. В таких случаях можно обсудить с доктором перенос мозаичного эмбриона, который уже есть.

Какие же эмбрионы точно нельзя выбирать? Больше всего риск при наличии мозаичных трисомий 2, 7, 13, 14, 15, 16, 18 и 21 - у ребенка с высокой вероятностью разовьется соответствующий синдром. Однако риски большие и при обнаружении мозаичных моносомий и других трисомий. При некоторых видах мозаичности, как уже обсуждалось, повышается риск ранней потери беременности.

Уже сейчас появляются рекомендации о том, как должны проводиться консультации врача с пациентами относительно мозаичности эмбриона. Приходится учитывать и то, что, несмотря на потенциальную клиническую пользу от такого анализа, некоторые пациенты могут не хотеть ее получить .

Поскольку ЭКО, сопутствующие анализы и неуспешные беременности и так сопровождаются эмоциональной и финансовой нагрузкой для пациента , новые данные о клинической значимости мозаицизма для рождения живых и здоровых детей необходимы - как и стандартизация отчетов о мозаицизме в ПГД .

Заключение

Хотя наука уже прошла долгий путь в расследовании мозаицизма, самая захватывающая часть ждет впереди. Нам повезло жить на заре эпохи изучения мозаицизма, когда еще столько аспектов этого явления остаются неизученными. Пока что не хватает масштабных когортных исследований , и все еще мало данных по динамике и частоте мозаицизма во многих тканях организма даже у здорового человека - что уж тут говорить о взаимосвязи мозаицизма и рисков развития определенных заболеваний.

«Мы хотели бы разобраться, если будет финансирование, как и какая мозаичность образуется в разных органах до рождения, как она меняется при жизни , - делится планами на будущую работу лаборатории Алексей Абызов. - Используя мутации как метки, хочется понять, как происходит специализация клеток. Например, сколько и каких клеток образуют внутреннюю и внешнюю (трофобласт) массу клеток в бластомере, сколько и каких клеток образуют зародышевые листки и каждый орган ».

Возможно, благодаря усовершенствованию и развитию технологий мы сможем создавать индивидуальные карты генома для каждого и использовать генетический мозаицизм в качестве биомаркера риска некоторых болезней , но пока что это дело будущего. «Есть мечта довести экспериментальную и аналитическую технологии до такого уровня , - продолжает Алексей, - чтобы можно было относительно дешево получить картину раннего развития и общие параметры мозаичности для каждого человека. Возможно, это поможет лучше спрогнозировать здоровье каждого человека и в таком случае будет частью личной медицинской карточки ».

К счастью, серьезных научных групп по изучению мозаицизма уже немало. Особое внимание Алексей Абызов уделяет работам британской лаборатории в Сэнгеровском институте (Wellcome Sanger Institute) под руководством Майкла Стрэттона , а из соотечественников - Дмитрию Горденину из американского Национального института наук об экологии и здоровье (NIEHS).

«Очевидно, что мы никогда не сможем измерить все процессы и мутации во всех клетках даже одного человека. Это связано не с развитием технологий, а с фундаментальными физико-биологическими изменениями , - завершает разговор с „Биомолекулой“ Алексей Абызов. - При исследованиях одиночных клеток мы сталкиваемся с тем, что я называю „принцип неопределённости“ - по аналогии с принципом неопределённости Гейзенберга в квантовой физике. То есть невозможно узнать всё о микрочастице (читай - клетке) без применения воздействия на нее. При текущем уровне развития технологий для изучения клеток мы их должны разрушить. Возможно, в будущем мы сможем изучать их, не разрушая, но в любом случае воздействие на клетку будет сильным.

С другой стороны, в изучении всех клеток нет смысла. Задача науки - находить природные закономерности и улучшать окружающую среду и человеческое общество на их основе. Это, я считаю, нам вполне по силам. Я думаю, что персональный мозаикóм и связанные с ним вещи найдут свое применение в медицине уже на нашем веку ».

Литература

1. Michael J. McConnell, John V. Moran, Alexej Abyzov, Schahram Akbarian, Taejeong Bae, et. al.. (2017). Intersection of diverse neuronal genomes and neuropsychiatric disease: The Brain Somatic Mosaicism Network . Science . 356 , eaal1641;
2. Gilad D. Evrony, Xuyu Cai, Eunjung Lee, L. Benjamin Hills, Princess C. Elhosary, et. al.. (2012). Single-Neuron Sequencing Analysis of L1 Retrotransposition and Somatic Mutation in the Human Brain . Cell . 151 , 483-496;
3. Pray L. (2008). DNA replication and causes of mutation . Nat. Education. 1 , 214;
4. Lars A. Forsberg, David Gisselsson, Jan P. Dumanski. (2017). Mosaicism in health and disease - clones picking up speed . Nat Rev Genet . 18 , 128-142;
5. Kevin B Jacobs, Meredith Yeager, Weiyin Zhou, Sholom Wacholder, Zhaoming Wang, et. al.. (2012). Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer . Nat Genet . 44 , 651-658;
6. Tyl H. Taylor, Susan A. Gitlin, Jennifer L. Patrick, Jack L. Crain, J. Michael Wilson, Darren K. Griffin. (2014). The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans . Human Reproduction Update . 20 , 571-581;
7. T. Xu, G. M. Rubin. (2012). The effort to make mosaic analysis a household tool . Development . 139 , 4501-4503;
8. Rudolf Happle. (2017). The Molecular Revolution in Cutaneous Biology: Era of Mosaicism . Journal of Investigative Dermatology . 137 , e73-e77;
9. David Mittelman Stress-Induced Mutagenesis — Springer New York, 2013;
Rajiv C. McCoy. (2017). Mosaicism in Preimplantation Human Embryos: When Chromosomal Abnormalities Are the Norm . Trends in Genetics . 33 , 448-463;
10. Young Seok Ju, Inigo Martincorena, Moritz Gerstung, Mia Petljak, Ludmil B. Alexandrov, et. al.. (2017). Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo . Nature . 543 , 714-718;
11. Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым ;
12. Luca Comai. (2005). The advantages and disadvantages of being polyploid . Nat Rev Genet . 6 , 836-846;
13. Géraldine Gentric, Chantal Desdouets. (2014). Polyploidization in Liver Tissue . The American Journal of Pathology . 184 , 322-331;
14. Mitchell J Machiela, Stephen J Chanock. (2017). The ageing genome, clonal mosaicism and chronic disease . Current Opinion in Genetics & Development . 42 Smoking is associated with mosaic loss of chromosome Y . Science . 347 , 81-83;
15. Je H. Lee. (2018). Tracing single-cell histories . Science . 359 , 521-522;
16. Taejeong Bae, Livia Tomasini, Jessica Mariani, Bo Zhou, Tanmoy Roychowdhury, et. al.. (2018). Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis . Science . 359 , 550-555;
17. M. A. Lodato, M. B. Woodworth, S. Lee, G. D. Evrony, B. K. Mehta, et. al.. (2015). Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history . Science . 350 , 94-98;
18. Alexej Abyzov, Livia Tomasini, Bo Zhou, Nikolaos Vasmatzis, Gianfilippo Coppola, et. al.. (2017). One thousand somatic SNVs per skin fibroblast cell set baseline of mosaic mutational load with patterns that suggest proliferative origin . Genome Res. . 27 , 512-523;
19. Alexej Abyzov, Jessica Mariani, Dean Palejev, Ying Zhang, Michael Seamus Haney, et. al.. (2012). Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells . Nature . 492 . Fertility and Sterility . 107 , 6-11;
20. Ariel Weissman, Gon Shoham, Zeev Shoham, Simon Fishel, Milton Leong, Yuval Yaron. (2017). Chromosomal mosaicism detected during preimplantation genetic screening: results of a worldwide Web-based survey . Fertility and Sterility . 107 , 1092-1097.

– это патологическая форма объединения разных генетических материалов. Причины данной патологии очень разнообразны, а некоторые даже недостаточно изучены.

Наиболее часто формы мозаицизма провоцируют мутации и влияние на делящуюся клетку. Как и любая мутация, мозаицизм может иметь разные исходы, что зависит от его формы.

Встречаются нейтральные безобидные мутации, не имеющие влияния на патогенез и жизненный прогноз или ведущие к патологиям. Такие мозаицизмы изучаются доктором – генетиком и требуют детальных исследований для предупреждения передачи подобных патологий.

Нужно обозначить, что патология эта достаточно редко встречаема, но ведет к разнообразным исходам и в отдельных случаях мозаичные патологии протекают легче, чем не мозаичные, а просто хромосомные.

Мозаицизм – что это такое?

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки.

В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов.

Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам.

Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных.

Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно.

Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении.

Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод.

Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма.

При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит.

Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер.

Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом.

В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму.

Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа.

Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному.

При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными.

Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам.

Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение.

Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни.

При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья.

Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности.

Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее.

Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка.

После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе.

При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Источник: http://vlanamed.com/mozaitsizm/

Мозаицизм – комплексная патология генетического материала. Этиология различная. Причины не изучены. Процессы поражения следующие:

• наличие мутаций;
• влияние на делящуюся клетку

Исходы и прогноз разнообразный. Иногда мутации не имеют четкого поражения. Изучают данную патологию генетики. Имеет значимость процесс профилактики.

Встречается мозаицизм достаточно редко. Хромосомная патология имеет благоприятные исходы.

Понятие

Имеет значение в данном процессе процесс оплодотворения клетки. Генетический набор при этом односторонний. Однако генетические поражения могут быть разнообразны.

Влияют факторы внешние на процесс патологии. Страна происхождения болезни Франция. Напоминает мифическое существо химеру.

Наблюдается процесс локализации поражения в отдельном виде хромосомы. Поражение достаточно распространенное. Развивается в половой сфере под влиянием внешних факторов.

При данном поражении болезнь у детей не всегда связана с патологией у родителей. Фенотип в данном случае – набор генотипа. Развивается при патологии половых хромосом.

Методы диагностики:

• исследования внутри утробы матери;
• исследование детского места;
• исследование околоплодных вод

У ребенка наблюдается недоразвитие. Причина – патология плаценты.

перейти наверх

Этиология

Имеются следующие исходы:

• негативный характер поражения;
• негативные последствия

Требуется применение следующих знаний:

• способы молекулярной биологии;
• способы подвидов деления клетки

Встречается болезнь в следующих случаях:

• процесс мейоза;
• процесс деления;
• сбой фазы деления клетки

Хромосомный тип поражения формируется в мозаичных клетках. Причины мутации клетки:

• излучение;
• пагубные привычки;
• мутагены

При поражении зиготы образуется плодовое поражение. Если страдают половые клетки, то поражение затрагивает детей. Клетки отвечают за воспроизведение нового организма.

Локализация поражения:

Все органы поражаются при нарушении эндодермы. При поражении мезодермы формируется следующее:

• поражение мышц;
• поражение сосудов;
• поражение костей;
• образование соединительной ткани

При поражении внешнего слоя нарушения следующие:

• патология внешней оболочки;
• поражение органов восприятия

перейти наверх

Симптомы

Симптомы разные. Зависят от следующего:

• вид мутации;
• степень поражения клетки

Имеют схожесть с хромосомной патологией. Признаки являются безобидными. Признаки плацентарного типа поражения:

• недоразвитие;
• задержка развития внутри утробы

Исход данной патологии – выкидыш. Иногда недоношенность. Методы диагностики:

• использование амниоцентеза;
• использование биопсии;
• цитогенетические исследования

Признаки генетического поражения:

• разные глаза;
• различный цвет радужки

Возможны также следующие признаки:

• асимметрия тела;
• неправильная пигментация;
• разные конечности

У мужского населения формируется тип синдрома Клайнфелтера. Признаки данного синдрома:

• утрачивание хромосомы;
• подобие женщины;
• бесплодие;
• проблемы со здоровьем

У детей наблюдается следующее:

• разные признаки полов;
• внешние – мужские признаки, внутренние – женские

Признаки синдрома поражения у женского пола:

• бесплодие;
• нет вторичных половых признаков;
• отсутствие складок на шее

Различают мозаичного поражение при синдроме Дауна:

• нарушение развития;
• специфический внешний вид;
• патология внутренних органов

Мозаичная форма диагностируется с трудом. Однако возможность к зачатию существует при влиянии здорового партнера.

перейти наверх

Терапия

Терапия в целом не эффективная. Но можно улучшить состояние больного. Методы диагностики:

• обследование у генетика;
• кабинет планирование семьи

При отсутствии выраженных изменений терапия соответствующая. От родителей требуется определиться с половой принадлежностью ребенка. Затем терапия включает следующее:

• операция;
• формирование половых органов;
• формирование внешних половых признаков

Широко используют заместительную терапию. Она включает заместительный способ половых гормонов. Но данный метод проводится в определенном возрасте.

Имеет пожизненное происхождение. При проведении терапии восстанавливается нормальная жизнь. Лечение синдрома Дауна включает:

• купирование острой симптоматики;
• восстанавливающая терапия

При явлениях порока сердца используют бета-блокаторы. При иных синдромах терапия не используются специфического типа. В данном случае используют консультацию психолога.

перейти наверх

Продолжительность жизни

При данном заболевании продолжительность жизни снижается за счет поражения различных систем организма. Это может быть поражение сердечной системы при синдроме Дауна.

Если при данном синдроме проведено оперативное вмешательство, то способы восстановления возможны. Таким образом, длительность жизни увеличивается. Но полностью избавиться от болезни невозможно.

При формировании половых признаков можно добиться увеличения уровня жизни. Но иные признаки могут оставаться в прежнем состоянии. К примеру, бесплодие может оказаться приговором. В любом случае следует привлечь специалистов и врачей. Только врач способен определиться с дальнейшей тактикой терапии.

Источник: http://bolit.info/mozaicizm.html

Мозаичная шизофрения - это что-то подобное «уравнению квадрата». Квадратное уравнение существует, а вот перестановка понятий в формулировках ведёт к непонятным определениям. Таким образом образуются странные диагнозы народного характера. Можно ещё говорить про мозаичный психоз.

Термин скорее литературный, чем медицинский, но так иногда принято называть сложные комплексы симптомов. В классе V МКБ-10 ничего такого нет, а постановка диагноза с термином «мозаичный» просто ни о чём конкретном бы не сказала. Однако комплекс психозов ещё можно называть мозаичным.

Дань традиции, если так можно выразиться.

Мозаичная шизофрения предполагает целый комплекс психозов

Параллельные диагнозы и синдром Лукашенко

Вообще диагнозы параллельного с реальностью типа - это не редкость в психиатрии. Обычно встречаются явно устаревшие термины, хитрая комбинация слов из разных определений или приделывание к основному понятию дополнительных слов.

Иногда термины появляются из названий книг вполне заслуживающих уважения или просто интересных авторов. К примеру, «информационный психоз» из названия книги Крохалева Г. П.

А «мозаичная психопатия» - это какой-то не совсем нужное название, которое в начале 21-го века приобрело популярность с подачи психиатра Дмитрия Щигельского. Данное расстройство он и некоторые другие врачи нашли у президента республики Беларусь.

В результате был опубликован фундаментальный труд «История болезни Александра Григорьевича Лукашенко». В нём указан и диагноз: «умеренно выраженная мозаичная психопатия с преобладанием черт параноидального и диссоциального расстройств личности».

Есть сведения, что Александр Григорьевич имеет подобный недуг. Однако доказательств этому не поступало.

Под «мозаичной психопатией» принято понимать сочетание признаков множества синдромов.

В комплексе они представляют собой диссоциальное расстройство личности F60.2, которое может выражаться самым разным образом. Эрик Берн выделял два типа - активный и латентный .

Первый тип агрессивен, может сдерживать себя только в присутствии авторитета. Такие люди:

Стоит увидеть: Фебрильная шизофрения

• сознательно отлынивают от работы;
• способны на криминальные поступки;
• нарочно создают проблемы на дорогах;
• склонны к криминалу.

Иногда больные мозаичной шизофренией ведут себя крайне агрессивно

Второй же - более мягок и своё поведение строит на собственном, чаще всего - глупом, истолковании того, как правильно, а как - нет.

В диагнозе Щигельского более всего умиляет использование термина «параноидального» в сочетании с расстройством личности.

К разряду специфических расстройств относится F60.0 параноидное (параноическое) расстройство личности, которое в сущности своей мало отличается от диссоциального. Такие люди подозрительны, злопамятны, мстительны, склонны к фрустрации, тенденции к острому переживанию своей значимости.

Делать микс не было никакой нужды, но видимо Щигельскому хотелось впихнуть в своё определение состояния Лукашенко побольше плохих слов. Был бы диагноз «Мерзость и гадость личности агрессивного типа» он бы и его использовал. В сочетании с мозаичным психозом получилось особенно внушительно.

Магия терминов и реальность

Но это всё ещё имеет какое-то отношение к психиатрии. Правда, расстройства личности - это не психические расстройства в полной мере, а просто выделение типа мышления и поведения, психологической конституции человека, и часто никакого лечения не требует.

Магия слов в том, что в одной фразе сочетается что-то с намёком на мозаику и со словами про параноидность. Последняя же ассоциируется в сознании людей исключительно с шизофренией.

Вот такие термины и порождают диагнозы по ту сторону от обоснованных, а потом люди ищут симптомы мозаичной шизофрении.

Наличие у человека шизофрении еще должен подтвердить квалифицированный психотерапевт

Все виды патогенеза, которые отличаются бедностью симптомов, выделены отдельно. Есть специальный код F21.5 «Бедная симптомами» шизофрения. Только это не шизофрения, а шизотипическое расстройство.

Суть постановки диагноза, который имеет отношение к блоку F20, как раз в том и заключается, что нужно найти несколько критериев. Каждый из них характеризуется своими симптомами и получается индивидуальный комплекс признаков.

Если шизофрения, то всегда она богата симптомами, всегда они укладываются в мозаику и отмечать это особо нет никакой нужды.

Стоит увидеть: Шизофрения шубообразная

Большую путаницу вносят попытки отслеживания в симтомокомплексе признаков праноидности вне постановки диагноза «шозофрения». Трудно сказать, как и кто это всё себе представляет, но на практике может выглядеть так… Заходит мужик домой.

Первым делом оскорбляет жену. Потом садится ужинать, обязательно оставляет часть еды, чтобы заявить о том, что пища отвратительна. Стучит кулаком по столу. Сын прячется, потому что папа сейчас начнёт проверять дневник. Проверяя же он думает о том, а тот ли это вообще дневник.

В настоящем наверняка одни двойки, а этот он для отвода глаз подсовывает. И так всё время. Работать с такими людьми невозможно, жить сложно. Параноидальность же присутствует в виде некоторых черт и не более. Не просто недоверчивы, но это принимает причудливые патологические черты.

Не просто озлоблены, но аж до возникновения особенностей озлобленной личности.

При мозаичной шизофрении могут наблюдаться разные психические синдромы

Сюда включается множество синдромов - фанатичное расстройство, сенситивно-параноидное, кверулянтное и ряд других, но чётко исключаются шизофрения, бредовое расстройство и паранойя. Так что от параноидальности остаётся только сама структура мышления и поведения.

Источник: http://psycholekar.ru/psihicheskie-rasstroystva/shizofreniya/vidyi-shizofreniya/mozaichnaya-shizofreniya.html

Психопатия является пограничным состоянием между психическими заболеваниями и душевным здоровьем. Одной из ее разновидностей является мозаичная психопатия. Наверняка каждый знает, что представляет собой мозаика.

Это собранные воедино частички разнородных элементов. Так вот это заболевание названо таким образом, поскольку у больного наблюдаются признаки сразу нескольких типов психопатий.

Кстати, есть версия, что этим заболеванием страдали такие исторические личности, как Иван Грозный, Гитлер, Сталин, Путин и другие диктаторы.

Общее описание болезни

Психиатры, которые занимаются изучением этого состояния дали определение мозаичной психопатии.

Иначе это заболевание называетсясмешанным расстройством личности, при котором наблюдается преобладание то одних, то других психопатологических проявлений, а вот основной психопатологический синдром является нестойким, и может наблюдаться лишь изредка. В отличие от многих психических расстройств, этот вид психопатии практически не излечивается и сопровождает человека на протяжении всей жизни.

При этом современные психиатры считают, что это заболевание можно считать врожденным, то есть оно не может развиться в зрелом возрасте.

Что же касается причин, то предположительно это родовые травмы головы или врожденная недоразвитость мозга.

При мозаичном типе психопатии многообразные симптомы в своей совокупности мешают человеку нормально адаптироваться в обществе и соответствовать психосоциальным ожиданиям других людей.

Опасно ли это заболевание мозаичного типа? Безусловно, да, и в первую очередь для самого больного, ведь сочетание в характере человека таких черт, как чрезмерная вспыльчивость, истеричность, неустойчивость, расстройство влечений и т.д. может привести к различным зависимостям, например, к алкоголизму и наркомании, а также к сексуальным, игровым и другим зависимостям.

“Сверхценные идеи” при мозаичной психопатии

Существует такая разновидность мозаичной психопатии, при которой в человеке сочетаются не только симптомы различных типов психопатии, но и шизофрении.

Такая смесь черт может привести к возникновению у человека так называемых сверхценных идей, которые больной хочет во что бы то ни стало реализовать в жизнь. Любая идея, возникающая в голове, получает в его глазах особую значимость.

Поэтому они могут тратить на их осуществление все свои силы и энергию.

Люди, которые страдают этим заболеванием, с трудом находят общий язык с окружающими. Однако в отличие от апатичных и депрессивных личностей, которые замыкаются в себе, с людьми этого типа очень сложно в общении. С ними даже нелегко находиться в одном помещении. Они способны вывести из себя даже очень спокойных людей.

Диагноз и картина болезни

Психиатрия занимается выявлением и лечением у пациентов душевных заболеваний. Однако даже самым опытным специалистам порой бывает сложно диагностировать мозаичную психопатию, поскольку признаки относятся не к одному конкретному виду, а сразу к нескольким, причем в разных вариациях.

Иногда после первого обследования психиатру может показаться, что это - не психопатия, а шизофрения. Кроме этого, симптоматика постоянно меняется, то есть является неустойчивой, и только специалист высшей квалификации может поставить точный диагноз.

При данном виде заболевания у больного может наблюдаться сочетание паранойяльных расстройств с повышенной вспыльчивостью.

Другие признаки – постоянные жалобы на несправедливость по отношению к своей персоне со стороны всех и вся, а также на недобросовестность окружающих, например, ЖКХ, учителей в школе, медперсонала и т.д. Такие люди по любому поводу могут обращаться в суд, а в случае неудобного для них приговора, еще долго будут апеллировать решение суда.

Довольно часто при мозаичной психопатии у больного встречается сочетание в корне противоположных типов: истероидной, возбудимой, шизоидной и астеничной. Эта опасная смесь симптомов может привести к развитию шизофрении.

Кстати, сегодня в интернет-пространстве можно найти множество альтернативных вариантов диагностики данного заболевания, и к ним в первую очередь относится тест на мозаичную психопатию он-лайн. Такими тестами также могут оперировать и сами психиатры.

Однако при определении диагноза в первую очередь доктор должен основываться на исследовании поведения пациента, на симптомах. Ведь, отвечая на вопросы теста, больной может быть неискренним.

Перечень симптомов

Изучая характер и поведение многих из великих диктаторов, психиатры пришли к выводу, что некоторые из них, а именно, Муссолини, Гитлер, Сталин, Путин и другие страдали этим душевным заболеванием.

В последние годы отечественный психиатр Дмитрий Щигельский поставил подобный диагноз действующему президенту Беларуси.

Он же описал все симптомы, которые наблюдаются у господина Лукашенко и которые могут быть характерными для такого заболевания, как психопатия мозаичного круга(типа). К ним относятся следующие черты:

• тяга к манипулированию людьми своего окружения;
• эгоцентричность;
• идея о теории “Заговора”, которая прямым образом затрагивает их;
• чрезмерная подозрительность;
• неадекватность в восприятии мира
• выдвижение “сверхценных” идей, которые нужно обязательно воплотить в жизнь;
• сильно завышенная самооценка;
• патологическое хвастовство;
• непризнание собственной вины;
• искажение истины в своих корыстных целях;
• отсутствие таких чувств, как сочувствие и сопереживание, а порой и садистские наклонности;
• неумение брать на себя ответственность;
• пессимизм;
• желание “дважды войти в ту же воду”, то есть неумение извлекать пользу из негативного опыта;
• отсутствие друзей и единомышленников;
• неумение любить;
• трудности в общении с людьми.
• пренебрежительное отношение к социальными норма и др.

Пути лечения

Вылечить мозаичную психопатию в некоторых случаях можно медикаментозными методами.

Но к данному виду лечения врачи-психиатры прибегают только в очень серьезных случаях заболевания, когда пациент испытывает душевные страдания, особенно при контактировании с окружающими людьми, в следствие чего возникают конфликтные ситуации. Выбор препаратов зависит от такого, какой вид психопатии преобладает.

Например, при наблюдении у пациента повышенной возбудимости, которая может привести к враждебным действиям по отношению к людям, а также зарождении у него совершенно бредовых и навязчивых идей, непременно назначаются нейролептики, причем в сочетании с седативными препаратами. А для больных, страдающих быстрой сменой настроения, лечение происходит посредством противосудорожных средств. Цель врача – направить лечение пациента в такое русло, чтобы избежать обострения состояния больного и прогрессирования болезни.

Иногда психиатру приходится лечить подобных больных при помощи транквилизаторов (в случае чрезвычайной возбудимости) или, наоборот, назначить антидепрессанты. Естественно, в период принятия препаратов необходимо полностью отказаться от приемов алкоголя и наркотиков. Если болезнь протекает в более легкой форме, то психиатр может назначить только витамины.

Facebook

Twitter

Вконтакте

Одноклассники

Google+