Мартина-Белла синдром: признаки, симптомы и схема лечения. Синдром умственной отсталости с ломкой х-хромосомой Синдром хрупкой х хромосомы анализ

Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности . Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями .

Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.

Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1 , расположенном на X-хромосоме.

У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54 . Если повторов больше 200 , то наработка белка с гена FMR 1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние - это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR 1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола , так как ген FMR 1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR 1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.

Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:

Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI ) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR 1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.

Тремор/атаксия , ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS ). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.

Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR 1 . Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.

Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR 1 , рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR 1 необходим :

1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам

3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза

4) женщинам , у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1

5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).

В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR 1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.

Стажер лаборатории Genetico

Исследование полиморфизма СGG повтора в гене FMR1(связанном с носительством премутаций синдрома ломкой Х-хромосомы (фрагильной Х-хромосомы))

• Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) - наследственное заболевание, которое характеризуется физическими, поведенческими и эмоциональными особенностями, трудностями в обучении. Это состояние встречается у 1 мальчика из 4000 и 1 из 5000-8000 девочек.
• Это состояние развивается из-за изменений в гене FMR1 (“Fragile X Mental Retardation 1) и как следствие - в одноименном белке головного мозга FMRP. Этот ген находится в Х-хромосоме. Девочки имеют две копии Х-хромосомы, а мальчики одну Х и одну Y. Изменение в гене выражается в многократном повторении одной из частей гена (триплета СGG). У большинства людей повторов немного, от 6 до 50 раз, в среднем 30, - что обычно не вызывает хрупкой Х-хромосомы.
• При среднем числе повторов (от 50 до 200 раз) развивается говорят о носительстве премутации . В этом случае ген продолжает работать, не развивается синдром ломкой Х-хромосомы и не страдает умственная деятельность, но есть риск развития неврологических нарушений в возрасте 50 лет и риск развития преждевременного истощения яичников (ранней менопаузы (климакса) и бесплодия). Эти состояния называют связанным с ломкой Х-хромосомой синдромом атаксии (fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) и связанной с ломкой Х-хромосомой первичной недостаточностью яичников (fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI)).
• От 40 до 55 повторов - «серая зона», в которой перекрываются нормальный вариант и премутация.
• Когда число повторов слишком велико, больше 200, ген повреждается, это называется полной мутацией . У мужчин, так как Х-хромосома всего одна, развивается синдром ломкой Х-хромосомы. Женщина будет носителем ломкой Х-хромосомы. Проявления синдрома могут быть, это зависит от активности FMR1-гена.
• Наследование данного состояния - Х-сцепленное. То есть от матери к любому ребенку, а от отца - только дочери. Размер последовательности повторов может при наследовании увеличиваться: так, мать или отец с премутацией может иметь ребенка с полной мутацией. Так, если у матери есть премутация, а у отца Х-хромосома мутации не имеет, при каждой беременности у их сыновей есть 1 шанс из 2, что будет унаследован дефектный ген и разовьется синдром ломкой Х-хромосомы. Для дочери - аналогичный процент возможности унаследовать дефектный ген.
• Генетическое тестирование позволяет определить носительство гена с премутацией или полной мутацией. Основной метод диагностики - ПЦР (полимеразная цепная реакция).

Изменения гена FMR1

Наши хромосомы представляют собой длинные нити ДНК, на которых выделяют гены. Информация в гене записана в виде генетического кода 4 буквами - А, Т, Г, Ц. Эти буквы обозначают простые составляющие ДНК. Каждый ген состоит из строчки «кодовых слов», каждое из которых состоит из 3 букв. Каждое слово называется триплетом. В некоторых генах эти триплеты повторяются по несколько раз. Триплет, повторяющийся в гене FMR1, состоит из трех букв - ЦГГ (CGG). Когда число повторов триплета становится слишком велико, ген становится насколько длинным, что становится неисправным.

Число повторов триплета СGG создает разную длину участка повтора в гене FMR1.

Длина повторов.	Влияние
Короткий ген (6-50 повторов)	Не влияет
Средняя длина (50-200 повторов) Премутация	Мужчины и женщины являются носителями. Возможно развитие синдрома атаксии (чаще у мужчин старше 79 лет), у женщин - первичное преждевременное истощение яичников (у 20% женщин).
Длинный ген (больше 200 повторов) Полная мутация	Мужчины имеют синдром ломкой Х-хромосомы, который выражается в задержке развития, физического, речевого, координации; поведенческих и эмоциональных проблемах, в том числе, нарушении координации внимания, речевыми нарушениями, сенсорными проблемах, перепадах настроения с приступами агрессии и депрессии. Возможно развитие эпилепсии, нарушений работы сердца, рецидивирующих инфекций уха и проблем с глазами. Особенности внешности: большие оттопыренные уши, удлиненное лицо, большие яички, высокий, широкий лоб, слегка клювовидно загнутый кончик носа, высокое арочное небо и проблемы с соединительной тканью (плоскостопие, сколиоз, гиперподвижность суставов).
	Женщины будут носителями фрагильной Х-хромосомы с шансом передать эту мутацию потомству. Женщины обычно не имеют таких ярких проявлений. Около 60% имеют умственные нарушения средней степени тяжести, может наблюдаться гиперактивность или, напротив, застенчивость. Могут наблюдаться аналогичные мужчинам изменения в поведенческой и эмоциональной сферах. Вариабельность проявлений наличия ломкой Х-хромосомы объясняется системой выключения или инактивации одной из двух Х-хромосом в клетке. Это означает, что у женщин, как и у мужчин, только одна из Х-хромосом в клетке работает, вторая неактивна. Какая работает, а какая нет - случайный процесс. Так, половина клеток будет иметь работающей Х-хромосому без мутации, а вторая половина - с мутацией. Однако, обычно этого достаточно для нормальной функции гена и адекватной продукции важного для мозга белка, FMRP. Тяжесть проявлений зависит от доли клеток, несущих дефектный ген.

История вопроса

В начале века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. Впервые в 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. Далее таких семей описывалось всё больше.

Q99.2 Ломкая Х-хромосома

Эпидемиология

Синдром Мартина-Белла довольно частое заболевание: на 1000 мужчин приходится 0,3-1,0 страдающих этим недугом, а на 1000 женщин - 0,2-0,6. Причём дети с синдромом Мартина-Белла рождаются на всех континентах с одинаковой периодичностью. Очевидно, национальность, цвет кожи, разрез глаз, условия проживания, благосостояние людей не влияют на возникновение недуга. Частота его возникновения сопоставима разве что с частотой синдрома Дауна (на 600-800 новорождённых 1 заболевание). Пятая часть мужчин-носителей изменённого гена здоровы, не имеют клинических и генных отклонений, остальные с признаки умственной отсталости от лёгкой до тяжёлых форм. Среди женщин-носителей больных чуть больше трети.

Синдром ломкой Х хромосомы затрагивает приблизительно 1 на 2500-4000 мужчин и 1 на 7000-8000 женщин. Распространенность носителей заболевания среди женского носеления, по оценкам, может достигать 1 на 130-250 человек; распространенность носителей среди мужского пола, по оценкам, 1 на 250-800.

Причины синдрома Мартина-Белла

Синдром Мартина-Белла развивается по причине полного либо частичного прекращения выработки организмом специфического белка. Происходит это из-за отсутствия реакции от гена типа FMR1, локализующегося в Х-хромосоме. Мутация возникает в результате перестройки структуры гена из нестабильных структурных вариантов состояний гена (аллелей), а не с самого начала. Заболевание передаётся только по мужской линии, при чём мужчина не обязательно может быть болен. Мужчины-носители, передают ген своим дочерям в неизменённом виде, поэтому у них умственная отсталость не очевидна. При дальнейшей передаче гена от матери её детям ген мутирует, тут и проявляются все признаки, свойственные этому заболеванию.

Факторы риска

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Мартина-Белла лежат мутации генного аппарата, которые приводят к блокированию выработки FMR-протеина, белка, жизненно необходимого организму, особенно в нейронах, и присутствует в различных тканях. Исследования показывают, что FMR-протеины принимают непосредственное участие в процессах регуляции трансляций, которые происходят в тканях мозга. Отсутствие этого белка или ограниченная его выработка организмом и приводит к умственной отсталости.

В патогенезе заболевания ключевым нарушением считается гиперметилирование гена, но окончательно выявить механизм развития данного расстройства пока не удалось.

Вместе с этим также обнаружена локусная гетерогенность патологии, которая связана с полиаллелизмом, а также полилокусностью. Определено наличие аллельных вариантов развития болезни, которые обуславливаются существованием точечных мутаций, а также уничтожением гена типа FMRL.

Также у пациентов выявляют 2 чувствительных к фолиевой кислоте фрагильных триплетов, расположенных в З00 т.п.н., а также 1,5-2 млн.п.н. от фрагильного триплета, в котором содержится ген FMR1. Механизм происходящих в генах FRAXE, а также FRAXF (они идентифицированы в вышеуказанных фрагильных триплетах) мутаций соотносится с механизмом нарушений при синдроме Мартина Белла. Обуславливается данный механизм распространением GCC-, а также CGG-повторов, при которых происходит метилирование так называемых CpG-островков. Помимо классической формы патологии существует также 2 редких типа, которые отличаются вследствие экспансии тринуклеотидных повторов (в мужском и в женском мейозе).

Выявлено, что при классической форме синдрома у больного отсутствует особый нуклеоцитоплазматический белок типа FMR1, который выполняет функцию связывания разнообразных мРНК. Помимо этого данный белок способствует образованию комплекса, помогающего осуществлять трансляционные процессы внутри рибосом.

Симптомы синдрома Мартина-Белла

Как распознать заболевание у детей? Какие первые признаки? В первые месяцы жизни ребёнка распознать симптом Мартина-Белла нельзя, разве что иногда наблюдается снижение мышечного тонуса. После года клиника заболевания более очевидна: ребёнок начинает поздно ходить и говорить, иногда речь полностью отсутствует. Он гиперактивен, беспорядочно размахивает руками, боится толпы и шума, упрям, наблюдаются резкие вспышки гнева, эмоциональная нестабильность, случаются эпилептические припадки, не идёт на глазной контакт. У больных синдромом Мартина-Белла заболевание выдаёт и внешность: уши, оттопыренные и большие, лоб тяжёлый, лицо вытянутое, подбородок выступающий, косоглазие, широкие кисти и стопы. Им свойственны и эндокринные нарушения: часто большой вес, ожирение, у мужчин большие яички, раннее половое созревание.

Среди больных синдромом Мартина-Белла уровень интеллекта сильно отличается: от небольшой умственной отсталости до её тяжёлых случаев. Если у нормального человека коэффициент интеллекта (IQ) в среднем равен 100, а у гения - 130, то у людей, подверженных недугу - 35-70.

Все клинические симптомы патологии можно охарактеризовать триадой основных проявлений:

• олигофрения (показатель IQ равен 35-50);
• дисморфофобия (наблюдаются оттопыренные уши, а также прогнатизм);
• макроорхидизм, который проявляется после наступления половой зрелости.

Примерно у 80% больных выявляют также пролапс двустворчатого клапана.

Но при этом полная форма синдрома проявляется лишь у 60% всех больных. У 10% обнаруживают лишь умственную отсталость, а у остальных заболевание развивается с разной комбинацией признаков.

Среди первых признаков болезни, проявляющихся уже в раннем возрасте:

• у больного ребёнка наблюдается значительная умственная отсталость в сравнении с развитием других сверстников;
• расстройства внимания и сосредоточенности;
• сильное упрямство;
• дети довольно поздно начинают ходить и разговаривать;
• наблюдаются гиперактивность и нарушения в развитии речи;
• очень сильные и неконтролируемые приступы гнева;
• может развиваться мутизм – это полное отсутствие у ребёнка речи;
• малыш ощущает социальное беспокойство, способен паниковать из-за громкого шума либо любых других сильных звуков;
• ребёнок неконтролируемо и хаотично размахивает руками;
• наблюдается робость, ребёнок боится пребывания в местах большого скопления народа;
• возникновение различных навязчивых идей, нестабильное эмоциональное состояние;
• у малыша может наблюдаться нежелание устанавливать зрительный контакт с людьми.

У взрослых наблюдаются следующие симптомы патологии:

• специфическая внешность: вытянутое лицо с тяжёлым лбом, большие оттопыренные уши, сильно выступающий вперёд подбородок;
• плоскостопие, отит и косоглазие;
• половое созревание наступает довольно рано;
• может развиваться ожирение;
• довольно часто при синдроме Мартина Белла наблюдаются пороки в развитии сердца;
• у мужчин наблюдается увеличение яичек;
• сочленения суставов становятся очень подвижными;
• резко увеличивается вес, а также рост.

Диагностика синдрома Мартина-Белла

Для диагностики синдрома Мартина Белла нужно обращаться к квалифицированному генетику. Диагноз ставится после проведения специфических генетических тестов, которые позволяют определить дефектную хромосому.

Анализы

На ранней стадии развития заболевания используется цитогенетический метод, при котором у пациента берут фрагмент клеточного материала, к которому потом добавляют фолиевую кислоту, чтобы спровоцировать в хромосомах изменения. По прошествии некоторого периода времени выявляется область хромосомы, на которой наблюдается заметное истончение – это и является признаком наличия синдрома фрагильной Х-хромосомы.

Но данный анализ не подходит для диагностики на поздних этапах болезни, потому как его точность снижается вследствие широкого применения поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту.

Интегрированной диагностикой синдрома Мартина-Белла является молекулярно-генетическая экспертиза, заключающаяся в определении количества так называемых тринуклеотидных повторов в гене.

Инструментальная диагностика

Высокоспецифичным методом инструментальной диагностики является ПЦР (полимеразная цепная реакция), позволяющая изучить структуру содержащихся в Х-хромосоме остатков аминокислот и тем самым определить наличие синдрома Мартина Белла.

Существует также отдельный, даже более специфичный, метод диагностики патологии – сочетание ПЦР и детекции при помощи капиллярного электрофореза. Данный метод является высокоточным и обнаруживает хромосомную патологию у больных, имеющих первичную форму яичниковой недостаточности, а также атаксический синдром.

Определить наличие дефекта можно после осуществления диагностики на ЭЭГ. У пациентов с этим заболеванием отмечается похожая биоэлектрическая мозговая активность.

Дифференциальная диагностика

К дифференцированным методам, помогающим заподозрить синдром относятся:

• клинический - 97,5% больных имеют очевидные признаки умственной отсталости (умеренной или глубокой) ; у 62% - оттопыренные большие уши; у 68,4% - крупный выдающийся вперёд подбородок и лоб; у 68,4% мальчиков - увеличены яички, у 41,4% - особенности речи (темп речи неравномерен, громкость неуправляемая и др.);
• цитогенический - исследуются кровь на культуру лимфоцитов, определяют количество клеток с ломкой Х-хромосомой на 100 изученных клеток;
• электроэнцефалография - регистрируются специфические для синдрома Мартина-Белла изменения электрических импульсов работы головного мозга.

Лечение синдрома Мартина-Белла

При лечении взрослых пациентов применяются антидепрессанты с психостимуляторыми. Процесс медикаментозной терапии постоянно контролируется психологом и психиатром. Помимо этого в частных клиниках выполняются процедуры микроинъекций такими лекарствами, как Церебролизин (либо его дериваты), а также цитомедины (такие, как Солкосерил или Лидаза).

При развитии атаксического синдрома применяют ЛС, разжижающие кровь, а также ноотропы. Помимо этого назначаются аминокислотные смеси и ангиопротекторы. Женщинам с первичной формой недостаточности яичников назначают корректирующее лечение с использованием фитолекарств и эстрогенов.

Также при лечении применяются антагонисты глутаминовых рецепторов.

Традиционным для лечения синдрома Мартина-Белла является применение медикаментозных препаратов, которые воздействуют на симптомы заболевания, но не на его причину. Данная терапия заключается в назначении антидепрессантов, нейролептиков, психостимуляторов. Не все препараты показаны к применению детям, поэтому список лекарственных средств довольно ограничен. К нейролептикам, которые можно применять после 3-х лет (самый ранний возраст их назначения) относится галоперидол в каплях и таблетках, хлорпромазин в растворе, перициазин в каплях. Так, доза приёма галоперидола для детей рассчитывается в зависимости от массы тела. Для взрослых доза назначается индивидуально. Принимают внутрь, начинают с 0,5–5 мг 2–3 раза в сутки, потом дозу постепенно увеличивают до 10–15 мг. Когда наступает улучшение, переходят к более низкой дозе, для поддержания достигнутого состояния. При психомоторном возбуждении назначают 5-10мг внутримышечно или внутривенно, возможны несколько повторов через 30-40 мин. Суточная доза не должна превышать 100мг. Возможны побочные явления в виде тошноты, рвоты, спазмированных мышц, повышения давления, аритмии и т.д. Особые меры предосторожности должны соблюдать пожилые люди, т.к. зарегистрированы случаи внезапной остановки сердца, возможно появление поздней дискенезии (возникновение непроизвольных движений).

Антидепрессанты повышают деятельность структур головного мозга, снимают угнетённое настроение, напряжённость, поднимают настроение. К данным препаратам, рекомендуемым к приёму с 5-8 лет при синдроме Мартина-Белла, относятся кломипромин, сертралин, флюоксегин, флювоксамин. Так, флюоксетин принимается во время еды внутрь 1-2 (желательно в первой половине дня), начинают с 20мг в сутки, увеличивая до 80мг при необходимости. Людям пожилого возраста не рекомендуют дозу выше 60мг. Курс лечения определяет врач, но не более 5 недель.

Возможны побочные реакции: головокружение, тревожность, шум в ушах, понижение аппетита, тахикардия, отёки и т.д. Необходимо проявлять осторожность при назначении пожилым людям, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом.

Психостимуляторы - психотропные препараты, применяют с целью усилить восприятие внешних раздражителей: обостряют слух, ответные реакции, зрение.

В качестве седативного препарата при неврозах, тревожных состояниях, эпилептических припадках, судорогах назначают диазепам. Принимается внутрь, внутривенно, внутримышечно, ректально (в прямую кишку). Назначается индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, с самых маленьких доз 5-10мг, суточная - 5-20мг. Продолжительность лечения 2-3 месяца. Для детей дозу рассчитывают с учётом массы тела и индивидуальных особенностей. К побочным явлениям относится вялость, апатия, сонливость, тошнота, запор. Опасно сочетать с алкоголем, возможно привыкание к препарату.

При лечении синдрома Мартина-Белла зафиксированы случаи улучшения состояния и при введении препаратов, изготовленных на основе материала животного происхождения (мозга): церебролизата, церебролизина, церебролизат-М. Основными компонентами этих препаратов есть пептиды, которые способствуют выработке белка в нейронах, таким образом пополняется недостающий белок. Церебролизин вводят струйно по 5-10мл, курс лечения состоит из 20-30 инъекций. Детям препарат назначают с года жизни, вводят внутримышечно каждый день по1-2мл в течение месяца. Возможны повторные сеансы приёма. Побочные явления в виде жара, противопоказан беременным женщинам.

Были попытки лечить недуг фолиевой кислотой, но улучшался лишь поведенческий аспект (снижался уровень агрессии, гиперактивности, улучшалась речь) а на интеллектуальном уровне ничего не менялось. Для улучшения состояний при заболевании назначают фолиевую кислоту, методы физиотерапии, показана логопедическая, педагогическая и социальная коррекция.

Эффективными также считаются препараты лития, которые помогают улучшить адаптацию больного в социальной среде, а также когнитивную деятельность. Помимо этого они ещё регулируют его поведение в обществе.

Применение трав при синдроме Мартина-Белла возможно в качестве антидепрессантов. К травам, помогающим снять напряжение, тревожность, улучшить сон относятся валериана, мята перечная, чабрец, зверобой, ромашка. Настои готовят так: на 1 чайную ложку сухих трав понадобится стакан кипятка, отвары настаивают не менее 20мин, принимают преимущественно на ночь перед сном или же во второй половине дня. Неплохой добавкой к ним будет ложка мёда.

Физиотерапевтическое лечение

Чтобы устранить неврологические проявления, проводятся специальные физиотерапевтические процедуры – такие, как упражнения в бассейне, релаксация мышц и иглоукалывание.

Оперативное лечение

Важным этапом лечения также считаются методы пластической хирургии – операции, помогающие улучшить внешность больного. Проводится пластика конечностей и ушных раковин, а помимо этого половых органов. Выполняется также коррекция гинекомастии с эписпадией, а вместе с этим прочих недостатков внешнего вида.

Профилактика

Единственный метод профилактики заболевания – это пренатальный скрининг беременных. Существуют специальные обследования, которые позволяют ещё на раннем этапе определить наличие патологии, после чего рекомендуется прервать беременность. Как альтернативу используют ЭКО, способное помочь тому, чтобы ребёнок смог унаследовать здоровую хромосому Х.

], [

Синоним: синдром Мартина-Белл.

Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белл - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее. Частота носительства от 1:165 до 1:1540.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия (длинноголовость), гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4.33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной

Рис. 4.33. Лицо подростка с синдромом Мартина-Белл

ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие. У многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Белл, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживаются глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм (косоглазие), птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты.

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований.

Рис. 4.35. Зависимость экспансии триплетных повторов в гене FMR1 от длины премутационного аллеля у гетерозиготной женщины

Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика, в том числе с использованием методов оценки метилирования.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Митохондриальные заболевания – возникают в связи с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Известны две основные группы мутаций, возникающих в мтДНК:

1) мутации, связанные с делециями фрагментов молекулы;

2) точковые мутации.

Наследование митохондриальных болезней происходит по материнской линии. В основе этих заболеваний лежит нарушение энергетического обмена в клетках.

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, с Х-сцепленным - 0,25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1: 100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать

высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще,

средней - 1: 10 000 - 40 000,

низкой - очень редкие случаи.

В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Распространенность генных болезней

Примечание. А - аутосомный, Д - доминантный, Р - рецессивный.

Примеры хромосомных заболеваний.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут к хромосомным заболеваниям.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности , пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР (множественными врожденными пороками развития), несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Целые трисомии встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений – до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) . Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение мат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) .

Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение гомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

Увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 является причиной развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл), Х-сцепленного наследственного заболевания.

Синонимы русские

Ломкая Х-хромосома (с. Мартина - Белл), ген FMR1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

FMR1-Related Disorders, fragile X syndrome, gene FMR1, expansion of CGG (cytosine- guanine -guanine) triplet repeats.

Название гена

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq27.3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - Фрагментный анализ гена FMR1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина - Белл - СМБ) представляет собой наиболее частую моногенную причину нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части FMR1-гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая аберрация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1-гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG-триплетов обычно превышает 200. Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, у женщин – 1:4000.

Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска его наследования от больной матери. Для СМБ нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG-повторов ингибирует транскрипцию FMR1-гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

Клинические проявления:

СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.

• Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
• Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
• Черепно-лицевой дисморфизм - вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.
• Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
• Макроорхидизм.
• Гипотония мышц.
• Pectus excavatum - деформация грудной клетки.
• Судорожный синдром.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на синдром ломкой Х-хромосомы проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

• Дифференциальный диагноз отставания развития;
• при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы;
• при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
• при раннем выявлении заболевания у родственников;
• при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CGG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FMR1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CGG-повторов в гене FMR1 представлена в таблице:

Количество CGG-повторов	Диагноз и прогноз
5-44 - нормальные аллели	Диагноз "СМБ" исключен (> 99%). Риск развития СМБ у следующих поколений крайне низок
45-59 - умеренное увеличение	Диагноз "СМБ" исключен (> 99%). Имеется вероятность развития СМБ через поколение или у дальних родственников
60-199 - предэкспансия	Возможен легкий фенотип СМБ. Повышенный риск развития ПЯН и СТА, ассоциированных с СЛХХ. Имеется вероятность развития СМБ у следующего поколения (зависит от размера экспансии - 3% для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100% для аллели 90 CGG и более)
≥ 200 - выраженная экспансия	Диагноз "СМБ" подтвержден. 50% вероятности передачи СМБ следующему поколению матерью

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.



Важные замечания

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом) по лимфоцитам периферической крови (1 человек)

Литература

• Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
• D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
• Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241–52.

Facebook

Twitter

Вконтакте

Одноклассники

Google+